Lavoro pratico per sezione
"Riproduzione di informazioni genetiche"

È noto che il moderno corso di biologia generale per le scuole contiene materiali insufficienti per le lezioni pratiche. Inoltre, l'insufficienza o la mancanza di materiale di base, la mancanza di attrezzature e forniture nei laboratori chimici e biologici della scuola causano una situazione difficile con le lezioni di laboratorio e pratiche nel corso. biologia generale. Tuttavia, una sezione del corso come "Riproduzione di informazioni genetiche" offre sufficienti opportunità di formazione pratica al fine di sviluppare abilità nell'elaborazione e nel funzionamento delle informazioni genetiche.

Questo lavoro è uno sviluppo di una lezione pratica che può essere utilizzata per condurre un lavoro indipendente e di controllo su questo argomento con il coinvolgimento di materiali sulla chimica cellulare.

Durante il corso si possono raggiungere i seguenti obiettivi.

1. Consolidamento delle conoscenze sulla struttura e le proprietà del codice genetico.

2. Consolidamento delle conoscenze sul processo di riduplicazione - Copiatura della matrice del DNA e principio di complementarità.

3. Consolidamento delle conoscenze sulla trascrizione e traduzione dell'informazione genetica - il processo di trasmissione.

4. Formulazione del principio fondamentale della biologia sul trasferimento di informazioni genetiche nella cellula:
DNA ---> mRNA ---> proteine.

5. Spiegazione della possibilità di trasmettere informazioni da virus contenenti RNA secondo lo schema:
RNA virale ---> cDNA ---> mRNA ---> proteina virale.

7. Conoscenza dei metodi della moderna biotecnologia.

Naturalmente, gli obiettivi del compito proposto sono tutt'altro che esauriti da questo, ma coprono le sezioni più importanti dell'argomento "Riproduzione di informazioni genetiche".

Per svolgere la lezione è necessario avere una buona conoscenza del materiale sulle proprietà e la struttura del codice genetico, i processi di riproduzione dell'informazione genetica (replica, trascrizione e traduzione), il principio di complementarità, la regola di Chargaff, che dovrebbe essere ripetuto prima del lavoro.

Il trasferimento dell'informazione genetica avviene sempre in un certo modo, riflesso nel cosiddetto "dogma centrale della biologia", ovvero solo nella direzione dal DNA all'mRNA e poi alle proteine.

Il primo stadio nella riproduzione dell'informazione genetica, chiamato trascrizione, avviene con l'aiuto della RNA polimerasi, che costruisce una copia complementare del gene sotto forma di mRNA.

Nella seconda fase, che si chiama trasmissione, le informazioni vengono tradotte dal linguaggio dei nucleotidi (RNA) nel linguaggio degli amminoacidi (proteine). Quindi, c'è una realizzazione di informazioni genetiche per la costruzione di unità funzionali - molecole proteiche con funzioni specifiche, che sono anche geneticamente fissate.

Quando i virus contenenti RNA entrano nella cellula, le informazioni possono essere trasmesse lungo la catena: RNA virale ---> cDNA ---> DNA ---> mRNA ---> proteina virale. Questo processo viene implementato utilizzando la trascrittasi inversa, che, nella prima fase di riproduzione dell'informazione genetica del virus, costruisce il DNA codificante (cDNA) secondo il modello di RNA virale. Questo cDNA viene quindi inserito nel DNA della cellula ospite. Tuttavia, ciò accade solo quando vengono utilizzate le risorse della cellula in cui è entrato il virus.

Un tale schema per il trasferimento di informazioni genetiche è considerato un atavismo. Ciò è dovuto al fatto che l'RNA, a quanto pare, nel corso dell'evoluzione chimica ha iniziato a svolgere il ruolo di molecola dell'informazione prima del DNA. L'argomento principale a favore di questa affermazione è la presenza di attività enzimatica nelle molecole di RNA, scoperta da Thomas Cech, e la capacità delle molecole di RNA di riprodursi. L'autore di questa scoperta è stato insignito del Premio Nobel.

Tuttavia, l'attività del ribozima dell'RNA è decine di migliaia di volte inferiore a quella dell'RNA polimerasi e solo brevi frammenti di RNA, oligonucleotidi lunghi fino a 50-100 basi, ce l'hanno. D'altra parte, si ritiene che l'attività del ribozima sia secondaria e non abbia nulla a che fare con l'evoluzione chimica.

Un unico codice genetico viene utilizzato per registrare le informazioni genetiche. Se la sequenza di amminoacidi di una proteina diventa nota in un laboratorio, le corrispondenti sequenze nucleotidiche di DNA (o RNA) possono essere scritte in un altro laboratorio e viceversa.

Diverse forme di lavoro basate sulla compilazione di mappe nucleotidiche e mappe di amminoacidi dei polipeptidi corrispondenti (appendici 1-4) possono essere offerte per il lavoro in classe. Questo può essere un lavoro individuale o di gruppo. Il lavoro di gruppo può essere pensato come il lavoro di laboratori biotecnologici separati, ciascuno dei quali svolge un'operazione specifica. Singoli studenti o gruppi si scambiano le schede, compilandole gradualmente. Un gruppo di esperti o un esperto (può essere un insegnante) alla fine del lavoro controlla le carte, rivelando errori di mutazione.

La complessità del lavoro dipenderà dalla capacità di utilizzo materiale didattico: tavole del codice genetico, schemi di riduplicazione, trascrizione e traduzione, tavole di complementarità, proprietà del codice genetico, ecc. Alla lezione può essere conferito il carattere di un lavoro di laboratorio, pratico, autonomo o di controllo.

Per specificare le attività, è meglio utilizzare mappe di piccoli polipeptidi, ad esempio alcuni ormoni peptidici. A tale scopo, è conveniente utilizzare oligopeptidi degli ormoni vasopressina e ossitocina, nonché metionina e leucina-encefaline - endorfine naturali prodotte nel corpo di animali e umani (appendici 1-4). La vasopressina e l'ossitocina hanno un ampio spettro d'azione e le sostanze endogene simili alla morfina stanno attirando l'attenzione in relazione al problema della tossicodipendenza e alla spiegazione dell'effetto narcotico.

Le schede possono includere materiale della sezione "Chimica cellulare", vale a dire le formule e le proprietà degli amminoacidi. Gli oligopeptidi di vasopressina e ossitocina contengono aminoacidi contenenti SH (cisteina) che formano ponti disolfuro nella struttura secondaria del peptide, che possono riflettersi nel grado di complessità del compito.

Le mappe includono codoni terminatore, che devono essere scritti nelle triplette corrispondenti in catene di DNA o RNA. È incluso anche il codone iniziatore per l'amminoacido metionina, che in questo caso si trova all'inizio della catena.

I nucleotidi della sequenza guida dopo il codone iniziatore (e i corrispondenti amminoacidi) non sono inclusi nel contenuto delle mappe, poiché non sono di fondamentale importanza per l'elaborazione dell'informazione genetica e vengono rimossi dalla sequenza amminoacidica durante l'elaborazione ( proteolisi).

Il lavoro proposto agli studenti con schede e compilazione di tabelle per la traduzione di informazioni genetiche (riduplicazione, trascrizione, traduzione), formule di scrittura e simboli di amminoacidi può essere calcolato per 1-2 lezioni, a seconda della complessità e della natura del compito .

Al termine della lezione, gli studenti vengono valutati e vengono formulate le seguenti conclusioni.

L'informazione genetica è universale. Non sono state trovate forme di vita con altri codici genetici; il codice genetico è lo stesso per tutti gli organismi e non esiste un altro codice genetico. Questo codice ha abbastanza possibilità per descrivere l'intera varietà di molecole proteiche.

Sulle mappe vengono utilizzate abbreviazioni convenzionali: mRNA – RNA informativo; cDNA, codificante il filamento di DNA; comp. Il DNA è un filamento complementare del DNA. Il codone dell'amminoacido viene scelto arbitrariamente, come uno dei possibili, che è consentito nel lavoro degli studenti.

Per la lezione vengono utilizzate varianti di carte che non hanno una riga, ad es. Ci sono 5 opzioni per ogni carta. Di conseguenza, il lavoro può essere distribuito a un numero specifico di studenti e gruppi. Puoi offrire lavoro su altre mappe per altri peptidi, il cui numero è praticamente illimitato.

Allegato 1

Metionina-encefalina - un ormone dei nuclei della corteccia cerebrale, un peptide oppioide endogeno, è costituito da 5 aminoacidi

Allegato 2

Leucina-encefalina - un ormone dei nuclei della corteccia cerebrale, un peptide oppioide endogeno, costituito da 5 aminoacidi

Allegato 3

La vasopressina - un ormone antidiuretico - prodotto dalla ghiandola pituitaria, provoca la contrazione della muscolatura liscia, riduce l'escrezione di acqua, è costituita da 9 aminoacidi con un legame disolfuro

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Damirov Aslan Gasan ogly. Analisi conformazionale teorica di leucina-encefalina, dinorfina tridecapeptide N-terminale e loro analoghi: Il RGB OD 61:85-1/1277

introduzione

CAPO I. Rassegna della letteratura 8

1.1. Metodi sperimentali e teorici di analisi conformazionale dei peptidi. 9

1.3. Organizzazione strutturale e funzionale dei peptidi 29

1.4. Problema strutturale inverso 39

1.5. Metodo di analisi conformazionale teorica "50

1.6. Obiettivi della ricerca 56

CAPITOLO II. Analisi conformazionale teorica della leucina-encefalina 57

2.1. Funzioni biologiche della leucina-encefalina 57

2.2. Possibilità conformazionali della leucina-encefalina 58

CAPITOLO III. Analisi teorica a conferenza di analoghi leucina-encefalina 69

3.1. Analogo di Tyr1- Gly2- Gly3- Phe4- Leu5- Arg6 70

3.2. Analogo di Ty^-D-Ala2-Gly3~ Phe4-Leu5» 72

3.3. Analogo di Tyi^-D- Ala2- Gly3- Phe4- Leu5- - Arg6 79

3.4. Analogico Tyr*-D- Ala2- Gly3- Phe4- Ala5- - Arg6 84

3.5. Analogo di TyrX-D~ Ala2- Gly3- Phe4- Gly5- - Arg6 88

3.6. Analogo di Tyr1-])- Ala2- Gly3- Phe4- Ala5- - Lys6 91

3.7. Analogo di Tyr ^D- Ala2- Gly3- Phe4- Ala5- - Asn6 93

3.8* Analogo di Tyr ^D*- Ala2- Gly3- Phe4-Aln5~ - Gin6 99

3.9. Analogo di Tyr -^- D- Ala2 - Gly3 - Phe4 - Ala5 - - His6 103

3.10* Analogo di Tyr-^-D-Ala2-Glu3-N-MePhe4--Leu5-Arg6 106

CAPO IV. Analisi conformazionale teorica del peptide troncato n-terminale della dinorfina e suoi analoghi

4.1 Funzioni della dinorfina e schema per il calcolo della sua struttura spaziale IZ

4.2. Frammenti Arg - Arg7, Arg - Arg9, Arg -

Bys11, bys11-Lys13 116

4.3. Frammenti Phe 4-Arg7 e Arg 6-Arg9 121

4.4. Frammento Arg 9-Lys13 126

4.5. Frammento Ar I*-Arg 9 129

4.6. Molecola di dinorfina 132 del tridecapeptide N-terminale

4.7. Analogico -dynorphin I - ІЗ 137

4.8. Analogico - dinorfina I - ІЗ 137

Letteratura 144

Introduzione al lavoro

Caratteristiche generali dell'opera. Il lavoro di tesi è dedicato allo studio della struttura spaziale della leucina-encefalina, della dinorfina tridecapeptide N-terminale e di alcuni loro analoghi mediante il metodo dell'analisi conformazionale teorica. Quando si calcola la conformazione delle molecole, l'energia potenziale viene presa come somma delle energie delle interazioni di atomi non legati di valenza, interazioni elettrostatiche, toroioniche e legami idrogeno. Per cercare l'energia potenziale minima, è stato utilizzato il metodo del gradiente coniugato. Università Statale intitolato a S.M. Kirov, un programma universale scritto nel linguaggio algoritmico FORTRAN.I calcoli sono stati effettuati su calcolatori elettronici EC-I033, EC-I022 e BESM-6,

Rilevanza del tema. Molti processi biologici vengono eseguiti con l'indispensabile partecipazione di proteine ​​e ormoni. La conoscenza dell'organizzazione spaziale e delle proprietà conformazionali dinamiche degli oligopeptidi naturali è necessaria per studiare i meccanismi molecolari di riconoscimento, stimolazione, regolazione e coordinamento dei processi biologici, il fenomeno delle relazioni struttura-funzionali e la soluzione di molti altri problemi di grande rilevanza scientifica. e importanza pratica. L'analisi di diffrazione dei raggi X può determinare solo gli stati statici di proteine ​​e ormoni. L'analisi conformazionale teorica dà un'idea non solo della struttura spaziale**, ma anche del suo potenziale di cambiamento. Pertanto, il lavoro in questa direzione può portare a preziose informazioni sui dettagli fini dei processi biologici a livello atomico-molecolare.

Obbiettivo. Il lavoro di tesi è dedicato allo studio della struttura spaziale e delle proprietà conformazionali dinamiche delle molecole degli ormoni peptidici endogeni leucina-encefalina, dinorphia-ya, nonché di un gran numero di loro analoghi.

Approvazione di un approccio teorico che consenta ancor prima di sintesi e test biologici di predire le strutture di analoghi che hanno determinate funzioni degli ormoni naturali. Era necessario trovare tali modificazioni chimiche degli ormoni che ne prolungassero l'azione o riproducessero selettivamente una di queste funzioni. Ciò ha richiesto, in primo luogo, di scoprire le caratteristiche geometriche ed energetiche degli stati conformazionali preferiti degli ormoni naturali (un problema strutturale diretto) e, in secondo luogo, di modificare di proposito la struttura chimica degli ormoni naturali in modo tale che la loro struttura spaziale corrispondesse a ben definite conformazioni a bassa energia del peptide naturale (problema strutturale inverso).

Novità scientifica. Per la prima volta sono state stabilite le strutture spaziali e le capacità conformazionali della leucina-encefalina, del tridecapeptide n-terminale diyaorfina e di un certo numero di loro analoghi. È stato scoperto che la leucina-encefalina può avere solo poche strutture a bassa energia di tipo diverso, il cui numero è significativamente ridotto per i suoi analoghi.

Gli stati conformazionali degli analoghi della leucina-encefalina possono essere suddivisi in due gruppi: analoghi che subiscono cambiamenti strutturali significativi a seguito della sostituzione e analoghi in cui la sostituzione dell'amminoacido porta a un notevole spostamento dell'equilibrio conformazionale verso alcune forme dell'ormone naturale. È stato riscontrato che il tridecapeptide N-terminale della dinorfina ha un insieme limitato di tipi strutturali a bassa energia, il cui numero dipende da

natura ambiente. Sono stati trovati analoghi che modellano alcune proprietà funzionali della leucina-encefalina e della dinorfina.

valore pratico. Sulla base delle sequenze amminoacidiche di leucina-encefalina e dinorfina I-I3, sono state determinate le possibilità conformazionali e le strutture tridimensionali delle molecole, la cui conoscenza è necessaria per studiare l'attività biologica e il meccanismo di funzionamento di queste molecole, nonché come per una ricerca mirata di analoghi.

L'approccio teorico è stato testato ed è stata studiata la struttura spaziale degli analoghi. Lo studio sembra essere utile per la sintesi mirata di analoghi di queste molecole con funzioni specifiche. Il calcolo eseguito ha mostrato la possibilità di prevedere la geometria e le capacità conformazionali degli ormoni e la struttura chimica dei loro analoghi con un noto proprietà note utilizzando il metodo dell'analisi conformazionale teorica.

Le principali disposizioni da difendere: I. Risultati del calcolo della struttura spaziale della leucina-encefalina H - Tyr 1 - Gly 2 - Gly 5 - Phe^~ Leu^-OH E i seguenti analoghi IGO: H-Tyr 1 -Gly 2 -Gly 5 -Phe 4 - Leu 5 -Arg 6-OH,

H-Tyr 1 -D-Ala 2 -Gly 5 -Phe 4 -Leu 5 -OH,

H-Tyr 1 -D-Ala 2 -Gly 5 -Phe 4 -Leu 5 -Arg 6 -OH,

H-Tyr 1 -D-Al a 2 -Gly 3 -Phe 4 -Al a 5 -Arg 6 -OH,

H-Tyr 1 -D-Ala 2 -Gly 3 -Phe 4 -Ala 5 -Ly s 6 ~0H,

H-Tyr 1 -D-Ala 2 -Gly 5 -Phe 4 -Ala 5 -Asn 6 -OH,

H-Tyr 1 -D-Al a 2 -Gly 5 -Phe Z| "-Gly 5 -Arg 6 -OH,

H-Tyr 1 -D-Ala 2 -Gly 5 -Phe 4 -Ala 5 -Gln 6 -OH,

H-Tyr 1 -D-Ala 2 -Gly5-phe^-Ala5-His 6 -OH,

H-Tyr 1 -D-Ala 2 -Gly 5 -N-MePhe 4 -Leu 5 -Arg 6 -OH.

2. Risultati del calcolo della struttura spaziale della dinorfina

І-ІЗ H -Tug 1 -Gly 2 -Gly 5 -Phe 4 -Leu 5 -Arg 6 -Arg 7 -lie 8 -Arg 9 -Pro 10 -Lys 11 -Leu 12 -Lys 15 -on e i suoi analoghi seguenti: [B-

Ala 2 ] - e (b - Ala 12 ] - dinorfina.

Discussione della relazione tra la struttura chimica e il modello spaziale delle sequenze amminoacidiche naturali e sintetiche considerate,

Ricerca mirata di modificazioni chimiche delle molecole di leucina-encefalina e dinorfina, più stabili e che riproducano le funzioni biologiche dei peptidi naturali.

Approvazione del lavoro. I risultati del lavoro sono stati riportati al VI All-Union Symposium on Intermolecular Interaction and Conformations of Molecules (Vilnius, 1982), al I All-Union Biophysical Congress (Mosca, 1982), a convegno scientifico dedicato ai risultati del lavoro di ricerca per il 1983 (Baku, 1984), alla Conferenza Repubblicana dei Giovani Scienziati di Biologia Fisica e Chimica (Baku, 1981), nonché ai seminari del Dipartimento di Ottica e Fisica Molecolare e il problema laboratorio "Biofisica molecolare".

Pubblicazione. Il contenuto principale della tesi è presentato in sette pubblicazioni.

La struttura e la portata della tesi. Il lavoro di tesi è presentato su 159 pagine di testo dattiloscritto, è composto da un'introduzione, quattro capitoli e conclusioni, contiene 10 figure, 35 tabelle e un elenco della letteratura citata, inclusi 135 titoli.

Problema strutturale diretto

Con il problema strutturale diretto, intendiamo la determinazione delle caratteristiche informative di una molecola dalla sua struttura chimica. La soluzione di questo problema per gli oligopeptidi naturali riportati in Tabella. Sono stato costruito sulla base delle seguenti ipotesi.

La sequenza amminoacidica determina completamente la struttura spaziale della molecola olPigopeptide. 2. Gli stati conformazionali degli oligopeptidi in condizioni fisiologiche hanno un'energia potenziale minima. 3. La struttura spaziale degli oligopeptidi naturali corrisponde all'imballaggio soffice della sequenza amminoacidica. 4. Nelle strutture compatte degli oligopeptidi, c'è coerenza tra tutte le interazioni intramolecolari vicine, medie e lontane.

Nelle vicinanze si intendono le interazioni della catena laterale di un dato residuo con due gruppi peptidici adiacenti; sotto il mezzo - interazioni del resto con quattro vicini su entrambi i lati nella sequenza; sotto lontano - interazioni con residui più distanti lungo la catena (Fig. I). Le interazioni a corto raggio determinano le capacità conformazionali dei monopeptidi liberi. Una rappresentazione quantitativa di questo componente può essere data da un'analisi conformazionale delle corrispondenti metilammidi degli N-acetil-p-amminoacidi. Allo stato attuale, per tutti i 20 α-amminoacidi standard, sono stati ottenuti insiemi di conformazioni ottimali preferite dalle interazioni a corto raggio, atti a calcolare qualsiasi sequenza amminoacidica. La Figura 2a mostra la superficie potenziale della molecola di N-acetil-b-alanina metilammide in funzione degli angoli diedrici y e m/z. La superficie ha quattro regioni a bassa energia B, H, b e P. Le mappe non formazionali di tr-\jr y ib da 20 amminoacidi standard, le cui catene laterali non contengono ramificazioni all'atomo C, sono molto simili. Le superfici potenziali di N-acetil-L-valina e b-isoleucina metilammidi hanno le stesse regioni a bassa energia, ma leggermente più strette (P), fig. 3. La superficie potenziale della molecola di metilammide N-acetil-b-prolina ha due minimi corrispondenti ai valori dell'angolo "r -60 (R.) e - 140 (B), Fig. 4.

Le previsioni teoriche riguardanti le possibilità di informazione e la posizione dell'equilibrio conformazionale delle metilammidi di N-acetil-oc-amminoacido in mezzi polari e non polari corrispondono a dati sperimentali ottenuti per un certo numero di questi composti mediante spettroscopia NMR, ORD, CD e IR , così come i momenti di dipolo e l'osmometria gas-liquido \p! 65]. Allo stesso tempo, un confronto dei risultati di calcolo di queste molecole con la geometria dei residui di amminoacidi in proteine ​​di nota struttura tridimensionale ha mostrato che i valori sperimentali degli angoli tr, J\T della catena principale di tutti i residui si trovano solo nelle regioni a bassa energia (0 t 4.0 kcad/mol) delle mappe conformazionali t / - t/g di monopeptidi liberi. Esiste anche una soddisfacente corrispondenza tra le potenziali sezioni d'urto superficiali Y f, Y "I delle N-acetil-ot-amminoacidi metilammidi e gli stati conformazionali delle catene laterali nella struttura tridimensionale della proteina [bb - 68]. Rilevazione di una correlazione tra la geometria di tutti i residui di amminoacidi nelle sequenze naturali e gli stati a bassa energia dei monopeptidi liberi. La presenza di una correlazione ha mostrato che le interazioni a corto raggio determinano per tutti i residui standard insiemi di forme spaziali consentite. Quando una catena peptidica è piegato in una struttura nativa, solo tali insiemi sono selezionati (prima sotto l'azione delle interazioni a medio e poi a lungo raggio) stati conformazionali di tutti i residui. Sono reali solo quelle conformazioni di residui che sono preferite in termini di interazioni a corto raggio , la cui combinazione in una data sequenza di amminoacidi assicura la formazione dei contatti interresiduali stabilizzanti più favorevoli. La struttura strutturale di qualsiasi peptide naturale è la sequenza degli stati conformazionali dei residui, e non gli stati stessi. La situazione qui è sostanzialmente simile alla struttura chimica dei peptidi naturali.

A causa dell'enorme numero di varianti iniziali che possono essere composte da conformazioni di residui a bassa energia, una soluzione diretta del problema strutturale diretto è possibile solo per brevi sequenze, comprese non più di 4-5 unità. Per peptidi di peso molecolare più elevato, l'obiettivo può essere raggiunto solo dividendo l'intero problema in una serie di problemi meno ingombranti e risolvendoli in sequenza. La possibilità di utilizzare un approccio graduale è dovuta alla presenza di coerenza tra tutte le interazioni a breve, medio e lungo raggio. Su questa base, un gran numero di problemi strutturali diretti sono stati risolti per oligopeptidi molto complessi e proteine ​​a basso peso molecolare.

Possibilità conformazionali della leucina-encefalina

Quando il quarto residuo dei peptidi BPRK e N-MeAla viene sostituito da 4 BPPc OOOTBeTCTBeHHO Ha D-Ala- e D-N NHIeAIa-BPPg, TUTTI i tour CTpyK consentiti per le molecole con la configurazione b saranno vietati per le molecole con una configurazione diversa. Pertanto, gli analoghi sintetici di D - Ala4 - BPPg e D -N - MeAia 4 BPPg non avranno le proprietà fisiologiche del composto naturale. Il divieto di struttura alternativa è valido quando il residuo b da sostituire precede la prolina. Ma anche se questa condizione non è osservata, l'inclusione nella sequenza b di un aminoacido D, in particolare sostituito dall'azoto, può essere la più modo effettivo soluzione del problema strutturale inverso. Ciò dipende dalla sequenza specifica, dalle capacità conformazionali del peptide naturale e dallo scopo dello studio. Pertanto, la sostituzione del residuo L, che si trova nello stato B nella struttura di interesse, con il residuo D comporterà sempre il suo divieto. Se il residuo sostituito ha la forma L della catena principale, con l'inclusione del residuo D, aumenta la probabilità del corrispondente stato conformazionale, poiché l'energia delle interazioni a corto raggio di questo residuo diminuisce e l'intervallo di valori consentiti ​​dei suoi angoli Y , Tg si espande (Fig. 2), il che può portare all'instaurazione di contatti interresiduali più efficaci. Grandi opportunità per la determinazione mirata della struttura ionica si aprono quando la glicina viene sostituita da b- e D-alanina. Durante la prima sostituzione saranno vietate tutte le conformazioni in cui gli angoli p, r della glicina cadono nella regione P, e le conformazioni con angoli p, della glicina nella regione b diventeranno meno probabili. Nel caso di sostituzione di Giy con D-Ala, le conformazioni con la forma B della glicina risulteranno impossibili e meno probabili con la forma B.. Inoltre, l'inclusione di un residuo D nella catena influenzerà la relazione del peptide con le peptidasi e porterà ad un prolungamento della sua azione.

La soluzione del problema strutturale inverso dello yaonapeptid dormiente sarà anche costruita sulla base di un insieme noto di tutte le conformazioni a bassa energia della molecola naturale e delle modificazioni chimiche più semplici e naturali delle sequenze di amminoacidi sopra menzionate.

Finora, per risolvere il problema strutturale inverso, si ricorreva a tali sostituzioni amminoacidiche, il cui effetto sulle capacità conformazionali della molecola poteva essere facilmente valutato a priori, almeno a livello della forma della catena principale e della forma. Era necessaria un'analisi quantitativa rigorosa solo per determinare l'ordine di disposizione degli stati conformazionali in termini di valori energetici in una gamma ristretta di opzioni selezionate. Tuttavia, tutte le sostituzioni che non coinvolgono residui di glicina e prolina non portano all'esclusione a priori di qualsiasi forma e forma dello scheletro del peptide. L'effetto di tali sostituzioni sulle possibilità conformazionali dipende non tanto dalle interazioni a corto raggio quanto da quelle a medio e lungo raggio, cioè da un sistema di contatto intramolecolare molto complesso, determinato non dai singoli residui, ma dall'intera sequenza. Poiché la situazione è unica in ogni caso, è ancora possibile rivelare le conseguenze delle sostituzioni anche in relazione a forme e forme solo mediante calcolo. Il prossimo oggetto di considerazione è l'analogo β-peptide, in cui i residui Ala 2 e Gly 8 sono sostituiti da Vai 8. Ci si potrebbe aspettare che l'inclusione di due residui con catene laterali voluminose e rigide nella sequenza cambierebbe significativamente il distribuzione dell'energia della conformazione naturale del nonapeptide. Tuttavia, prima del calcolo, era difficile presumere che la conformazione USh, che ha l'energia più alta nella riga selezionata per l'8-peptide, diventasse la struttura globale della sequenza modificata. Si è scoperto che entrambi i residui di valina si adattano bene solo alla struttura USh senza cambiarne la geometria e senza distruggere il sistema di interazioni esistente; la stabilità di questa struttura nell'analogo Vai » aumenta di 8,0 kcal/mol rispetto all'8-peptide.

La successiva modifica della sequenza &-peptide è da Asp ad Asn, la più insignificante stericamente, ma molto significativa elettronicamente. Realizza strutture di un solo tipo, eefeefe, per il peptide Asn 5 -S reale, tra le quali domina la conformazione Pa. Come mostra il calcolo, in questo caso, le modifiche riguardano solo due interazioni interresiduali con R t vii, ovvero i contatti Asn con Gin e con Trp. L'assenza di carica negativa sul residuo in quinta posizione, che è centrale nella struttura Pa, rimuove la repulsione elettrostatica tra i residui della prima coppia (circa +6,8 kcal/mol per l'α-peptide naturale a +0,2 per l'analogo Asn). Allo stesso tempo, però, appare un'interazione polare stabilizzante tra i residui della seconda coppia, che però è molto meno efficace per l'S-peptide nella conformazione Pa (-3,0 kcal/mol).

Analogo di Tyi^-D- Ala2- Gly3- Phe4- Leu5- - Arg6

Le conformazioni a bassa energia [p-Ala 2]-LEK da noi ottenute sono riportate nella Tabella 1. 9, sono riportate in tabella le caratteristiche energetiche della conformazione più stabile di ciascuna forma della catena principale -LEK. 10. I risultati del calcolo hanno mostrato che, in una successione di LEC, la sostituzione di Gly fc con D-Alar porta ad una forte differenziazione energetica della conformazione, delle forme della catena principale e delle forme. Dei 16 possibili tipi di strutture, solo le conformazioni di tre, vale a dire, ffff, fffe ed efff, si sono rivelate a bassa energia (Tabella 9). A differenza della molecola LEK, le conformazioni della forma effe per il suo analogo sono ad alta energia. La loro energia relativa è aumentata in media di 3,0 kcal/mol rispetto alle conformazioni della stessa forma della molecola LEC. Ciò sembra essere dovuto al fatto che nelle conformazioni a bassa energia della forma efff, il secondo residuo è nella forma B della spina dorsale, che è meno preferita per il D-stereoisomero.

La struttura globale dell'analogo LEC è B LP % L32 di forma ffff in questa conformazione, le interazioni dipeptidi contribuiscono a -9,2 kcal/mol, le interazioni tripeptidi -1,7 kcal/mol, tetrapeptide-nne -3,3 kcal/mol e le interazioni pentapeptidi -10,1 kcal/mol. è quest'ultima componente che rende questa conformazione la più vantaggiosa. L'energia della conformazione В2РНВ2В32 della forma fffe è solo 0,1 kcal/mol superiore all'energia della conformazione globale. Qui, l'interazione pentapeptidica tra i residui Tyr e Leu è più debole, mentre le interazioni tri- e tetrapeptidi sono più forti. Il maggior contributo alla stabilizzazione di questa conformazione è dato dalle interazioni di dispersione (-20,7 kcal/mol). la cui energia nominale è 3,0 kcal/mol. Sulla base dei risultati del calcolo, si può presumere che in condizioni fisiologiche, l'analogo di D-Ala-LEK non eseguirà tutte le funzioni inerenti alla molecola naturale di LEK. La funzione di una molecola, per la cui implementazione è richiesta una struttura LEC di tipo effe, diventerà irrealizzabile. Pertanto, i risultati dell'analisi conformazionale dell'analogo leutsch-encefalina consentono di formulare le seguenti ipotesi: in primo luogo, questo analogo non sarà in grado di svolgere tutte le funzioni della LEC, ma solo quelle in cui la sua struttura spaziale dovrebbe essere tipi ffff, fffe e in parte efff e, in secondo luogo, a causa della sostituzione? 2 del residuo amminoacidico Gly su D - Ala, la molecola dell'analogo acquisisce una maggiore resistenza all'azione degli enzimi degradanti, che rallenta l'idrolisi enzimatica di questo analogo nell'organismo e, quindi, ne prolunga l'azione.

La struttura spaziale di questo analogo della molecola LEC è stata studiata sulla base delle conformazioni ottimali dei suoi altri due analoghi -- e -LEK, discussi sopra. Le risultanti conformazioni a bassa energia dell'analogico -LEK sono mostrate in tabella. II, e le caratteristiche energetiche delle conformazioni più stabili di ciascuna forma della catena principale - in tabella. 12.

L'energia relativa di 28 conformazioni di questo analogo è inferiore a 5,0 kcal/mol. Appartengono tutti a sette forme diverse catena principale, cinque forme. Le varianti a bassa energia dell'analogo -LEK presi come base per il calcolo si sono rivelate promettenti e sono state mantenute per l'analogo p-Ala2, Arg 6]-. Le forme a bassa energia della catena principale dell'analogo -LEK, ottenute a seguito della sua analisi conformazionale, sono mostrate in Fig. 8.

L'energia relativa della conformazione B2PRR2B21B5522 della forma ffffe è 0,9 kcal/mol. Come si può vedere, le prime due interazioni in questa conformazione sono più deboli che in quella globale e l'interazione esapeptidica è molto piccola,

La conformazione %PEB3B32%22 di forma fff ha un'energia relativa di 3,2 kcal/mol In questa conformazione ho un effetto stabilizzante! principalmente interazioni di- e pentapeptidi. Sono rispettivamente pari a -8,4 e -9,3 kcal/mol In generale le interazioni non valenti hanno un forte effetto stabilizzante, dell'ordine di -29,0 kcal/mol,

Quindi, si può presumere che la molecola -LEK possa conservare solo alcune delle funzioni biologiche dell'ormone naturale. Ma la sua azione nel corpo sarà probabilmente prolungata, l'analogo di Tyr è D-Ala 2-Gly 3-Phe 4-A1a 5-Arg 6.

Poiché la struttura spaziale di questo analogo è stata studiata sulla base dei risultati del calcolo della suddetta molecola [p-A1a 2t Arg 6]-LEK, per questa molecola sono state calcolate solo le cinque migliori forme dello scheletro peptidico, vale a dire: fffef , ffffe , effff , effffe e fffee Le conformazioni preferite trovate sono riportate nella Tabella 1. 13, e le caratteristiche energetiche delle conformazioni più stabili di ciascuna forma considerata della catena principale sono riportate in Tabella. 14

Frammenti Phe 4-Arg7 e Arg 6-Arg9

Identificato per la prima volta da Goldstein et al. [І27І dall'estratto dell'ipofisi suina Il tridecapeptide N-terminale della dinorfina ha l'attività biologica dell'intero peptide, la sequenza della dinorfina (I-ІЗ) include la leucina-encefalina. La sequenza amminoacidica della dinorfina è stata determinata mediante una combinazione del metodo automatico di Edman e dell'idrolisi con le carbossipeptidasi A e Y \l28j. Si ritiene che la dinorfina sia un precursore di due peptidi IA (frammento a 17 membri N-terminale) e IB (frammento a 13 membri C-terminale) formati a seguito dell'idrolisi enzimatica del legame peptidico Ls - Arg 19.

La dinorfina differisce dagli altri peptidi oppiacei in quanto interagisce con i recettori degli oppiacei nella preparazione dell'ileo. porcellino d'India 50 volte più forte della β-endorfina, 200 volte più forte della morfina e 700 volte più forte della LEK. La dinorfina può svolgere un ruolo nella regolazione delle risposte ai cambiamenti nel metabolismo del sale d'acqua, oltre a partecipare ai processi associati alla gravidanza e all'alimentazione.L'attività biologica della dinorfina era resistente alla distruzione del bromuro di cianogeno.

La dinorfina ha un effetto particolare sull'analgesia indotta nei topi da oppioidi come la morfina, la p-endorfina (BER) e gli analoghi della leucina-ankefalina. Indebolisce l'effetto analitico della morfina, migliora l'effetto analgesico di grandi dosi di BER, mentre non indebolisce l'effetto di piccole dosi di BER, la dinorfina (I - 13) non provoca analgesia. Si suggerisce che la dinorfina abbia un effetto modulante sull'effetto analitico della morfina, del BER e di alcuni altri oppioidi endogeni.

La dinorfina influisce anche sul comportamento dei topi, aumentando la sensazione di fame quando somministrata centralmente al cervello, tuttavia, questi effetti non vengono eliminati da nalakoon # L'azione della dinorfina (I-I3) è completamente bloccata da nalakoon, ma impiega 13 volte più la sua alta concentrazione che sopprimere l'azione di LEC o normorfina. Le membrane cerebrali di topo altamente purificate degradano rapidamente la dinorfina (I-I3), indicando la presenza della corrispondente proteasi nelle membrane cerebrali.

Kazarossiano e collaboratori. è stato ottenuto un antisiero specifico per colica altamente sensibile (Ac) al coniugato del frammento biologicamente attivo I-I3 della dinorfina Il preparato Ac non reagisce alla LEC, che fa parte della struttura della dinorfina (I-I3). Lo studio della reazione incrociata di Ac con frammenti troncati di dinorfina (I-I3) ha mostrato che il residuo C-terminale della lisina-13 e il gruppo amminico libero Tyr non sono essenziali per l'immunoreattività della dinorfina (I-I3). Allo stesso tempo, l'accorciamento sequenziale della dinorfina (I-I3) dal C-terminale, a partire dal 12° residuo, porta ad una graduale diminuzione dell'immunoreattività, che diventa estremamente bassa dopo la rimozione del 9° residuo ed è praticamente assente in dinorfina (1-5), quelli. leucina-encefalina Nello stesso lavoro, è stato dimostrato che la sostituzione di Gly con β-Ala2 nella dinorfina (I-I3) porta ad una diminuzione dell'immunoreattività.

Chavkin e Goldstein [i33] hanno studiato varie parti della molecola di dinorfina (I-I3) nella sua interazione con i recettori del plesso nervoso dei muscoli della cavia. La rimozione degli amminoacidi dal C-terminale della dinorfina (I-I3) ha mostrato che la lisina-13, la lisina-H e l'arginina-7, apparentemente, sono necessarie per mantenere un alto livello di interazione tra il peptide e i recettori. La rimozione della tirosina N-terminale ha portato alla perdita dell'attività biologica del peptide. Gli autori \_133"\ suggeriscono che TT 7 Lys e Arg siano apparentemente necessari per la manifestazione della specificità dell'interazione con i recettori della dinorfina (I-I3 ), che differiscono dai recettori mu nei topi iniettati contemporaneamente per 6 giorni con LEK(I) come agonista del recettore delta-oppiacei (-0P) e sufentanil (P) come agonista jα.-0P. attività oppioide di dinorfina (I-I3), -LEK, LEK, sufentanil, ecc. sulla preparazione del dotto deferente a concentrazioni 140 - 2500 volte maggiori per topi tolleranti I + P rispetto a topi di controllo, si è ottenuto che l'attività della dinorfina (I-I3) Su questa base, gli autori suggeriscono che esistono recettori per gli oppiacei specifici della dinorfina (I-I3) e funzionanti indipendentemente da f-- e o 0R. .

Metodi spettroscopici sono stati utilizzati per studiare la struttura della dinorfina (I-13) in acqua e altri minerali. Gli spettri CD di soluzioni acquose di dinorfina ne indicano il disordine e la struttura molto labile. Apparentemente a causa del fatto che la molecola di dinorfina (I- I3) in condizioni fisiologiche non è una bobina statisticamente fluttuante, ma ha un insieme ben definito di conformazioni isoenergetiche vari tipi Tenendo conto del gran numero di funzioni svolte dalla dinorfina, ci si può aspettare che questo insieme sia abbastanza rappresentativo. Per studiare l'organizzazione strutturale e funzionale di un oligopeptide a livello atomico e molecolare, è necessario conoscere l'insieme completo degli stati conformazionali a bassa energia e fisiologicamente "attivi" della molecola. La soluzione a questo problema è stata ottenuta da noi per la dinorfina tridecapeptide N-terminale e un certo numero di suoi analoghi con il metodo dell'analisi conformazionale teorica in mezzi polari e non polari.

Per secoli, gli oppiacei, in particolare la morfina, sono stati usati come antidolorifici. Nel 1680 Thomas Sydenham scrisse: "Tra tutte le medicine che l'Onnipotente ha dato all'uomo per alleviare la sua sofferenza, non c'è nessuna più universale e più efficace dell'oppio". Ma perché i cervelli dei vertebrati contengono recettori per gli alcaloidi dei semi di papavero? I neurofarmacologi hanno suggerito che i recettori degli oppiacei non sono progettati per interagire con gli alcaloidi vegetali, ma per percepire i regolatori endogeni della sensazione del dolore. Secondo questo punto di vista, la morfina ha un effetto farmacologico solo perché imita le sostanze che esistono nel corpo animale. Questo problema è stato finalmente risolto nel 1975, quando John Hughes ha isolato due peptidi simili agli oppiacei dal cervello di maiale. Questi pentapeptidi simili, chiamati metionina-encefalina e leucina-encefalina, sono presenti in in gran numero in alcune terminazioni nervose. Sembrano essere coinvolti nell'integrazione delle informazioni sensoriali relative al dolore.

Un anno dopo, Roger Guillemin isolò peptidi più lunghi, le endorfine, dal lobo intermedio della ghiandola pituitaria. Le endorfine hanno quasi la stessa capacità di alleviare la sensazione di dolore della morfina (alla stessa concentrazione). L'introduzione di endorfine nei ventricoli del cervello degli animali da laboratorio ha

Riso. 35.16. Sequenze aminoacidiche di metionina-encefalina (A), leucina-encefalina (B) e P-endorfina (C). Il colore blu mostra la loro sequenza tetrapeptidica comune.

azione notevole. Quindi, la P-endorfina induce un'analgesia profonda di tutto il corpo per diverse ore e durante questo periodo la temperatura corporea diminuisce. Inoltre, gli animali sviluppano uno stupore e giacciono distesi. Dopo alcune ore, l'effetto delle endorfine scompare e gli animali si comportano di nuovo normalmente. Scoperto anche fatto meraviglioso che l'effetto delle endorfine scompaia pochi secondi dopo la somministrazione di naloxone (Fig. 35.17), noto antagonista della morfina. A giudicare dalle risposte comportamentali indotte dalle endorfine, questi peptidi in condizioni normali sono coinvolti nella regolazione delle risposte emotive. Molti dei metodi necessari per verificare questa ipotesi sono già stati sviluppati. Pertanto, per determinare quantità estremamente piccole di peptidi, come le endorfine, viene utilizzato il test radioimmunologico, che combina la sensibilità dei metodi radioisotopi con la specificità della risposta immunitaria. Qui ci troviamo di fronte alla nascita di un nuovo e promettente campo di neuroscienze e neuropsichiatria.

Acetilcolina secreto dai terminali dei motoneuroni somatici (sinapsi neuromuscolari), dalle fibre pregangliari, dalle fibre colinergiche postgangliari (parasimpatiche) del sistema nervoso autonomo e dai rami assonali di molti neuroni del SNC (gangli della base, corteccia motoria). Sintetizzato da colina e acetil-CoA dalla colina acetiltransferasi, interagisce con diversi tipi di recettori colinergici. L'interazione a breve termine del ligando con il recettore viene interrotta dall'acetilcolinesterasi, che idrolizza l'acetilcolina in colina e acetato.

Tossina botulinica Clostridio botulino inibisce la secrezione di acetilcolina.

Composti organofosforici(FOS) inibiscono l'acetilcolinesterasi, che porta ad un aumento della quantità di acetilcolina nella fessura sinaptica. In caso di avvelenamento da FOS, la pralidossima favorisce la separazione del FOS dall'enzima, l'atropina protegge i recettori colinergici dall'interazione con una quantità eccessiva del neurotrasmettitore.

Tossine da funghi pallidi Amanita falloide non solo inibisce l'attività dell'acetilcolinesterasi, ma blocca anche i recettori colinergici.

dopamina

dopamina- un neurotrasmettitore nelle terminazioni di alcuni assoni dei nervi periferici e molti neuroni del SNC (sostanza nigra, mesencefalo, ipotalamo). Dopo la secrezione e l'interazione con i recettori, la dopamina viene catturata attivamente dal terminale presinaptico, dove viene scissa dalla monoamino ossidasi. La dopamina metabolizza con la formazione di una serie di sostanze, incl. acido omovanillico.

Schizofrenia. In questa malattia, c'è un aumento del numero di recettori della dopamina D 2. Gli antipsicotici riducono l'attività del sistema dopaminergico a livelli normali.

Corea ereditaria- alterata funzione dei neuroni della corteccia e dello striato - è anche accompagnata da una maggiore reattività del sistema dopaminergico.

morbo di Parkinson- una diminuzione patologica del numero di neuroni nella substantia nigra e in altre aree del cervello con una diminuzione del livello di dopamina e metionina-encefalina, la predominanza degli effetti del sistema colinergico. Applicazione l-DOPA aumenta i livelli di dopamina, amantadina stimola la secrezione di dopamina, bromocriptina attiva i recettori della dopamina. I farmaci anticolinergici riducono l'attività del sistema colinergico nel cervello.

Noradrenalina

Noradrenalina secreto dalla maggior parte delle fibre simpatiche postgangliari ed è un neurotrasmettitore tra molti neuroni del SNC (p. es., ipotalamo, locus ceruleus). È formato dalla dopamina per idrolisi con l'aiuto della dopamina- ?-idrossilasi. La noradrenalina è immagazzinata nelle vescicole sinaptiche, dopo il rilascio interagisce con gli adrenorecettori, la reazione si interrompe a causa della cattura della noradrenalina da parte della parte presinaptica. Il livello di noradrenalina è determinato dall'attività della tirosina idrossilasi e della monoamino ossidasi. Monoamino ossidasi e catecol- o-metiltransferasi converte la noradrenalina in metaboliti inattivi (normetanefrina, 3-metossi-4-idrossi-feniletilenglicole, acido 3-metossi-4-idrossimandelico).

Noradrenalina- un potente vasocostrittore, l'effetto si verifica quando il neurotrasmettitore interagisce con l'SMC della parete dei vasi sanguigni.

serotonina

serotonina(5-idrossitriptamina) è un neurotrasmettitore di molti neuroni centrali (p. es., il nucleo del rafe, i neuroni del sistema di attivazione reticolare ascendente). Il precursore è il triptofano, che viene idrossilato dalla triptofano idrossilasi a 5-idrossitriptofano, seguito dalla decarbossilazione dalla decarbossilasi. l-aminoacidi. Viene scisso dalla monoamino ossidasi per formare acido 5-idrossiindoacetico.

Depressione caratterizzato da una diminuzione della quantità di due neurotrasmettitori (norepinefrina e serotonina) e un aumento dell'espressione dei loro recettori. Gli antidepressivi riducono il numero di questi recettori.

sindrome maniacale. In questa condizione, il livello di noradrenalina aumenta sullo sfondo di una diminuzione della quantità di serotonina e adrenorecettori. Il litio riduce la secrezione di noradrenalina, la formazione di secondi messaggeri e aumenta l'espressione degli adrenorecettori.

Acido gamma aminobutirrico

Gamma-aacido minobutirrico(?-acido aminobutirrico) è un neurotrasmettitore inibitorio nel sistema nervoso centrale (gangli della base, cervelletto). È formato dall'acido glutammico sotto l'azione della decarbossilasi dell'acido glutammico, viene catturato dallo spazio intercellulare dalla parte presinaptica e si degrada sotto l'influenza della transaminasi GABA.

Epilessia- improvvisi scoppi sincroni di attività di gruppi di neuroni in diverse aree del cervello, associati a una diminuzione dell'azione inibitoria acido ?-aminobutirrico. La fenitoina stabilizza la membrana plasmatica dei neuroni e riduce l'eccessiva secrezione del neurotrasmettitore, il fenobarbital aumenta il legame del GABA ai recettori, l'acido valproico aumenta il contenuto del neurotrasmettitore.

Stato di allarme- reazione psicotica associata ad una diminuzione dell'effetto inibitorio del GABA. Le benzodiazepine stimolano l'interazione del neurotrasmettitore con il recettore e mantengono l'effetto inibitorio acido g-aminobutirrico.

beta endorfine

beta endorfine(?-endorfina) - un neurotrasmettitore della natura polipeptidica di molti neuroni del SNC (ipotalamo, tonsilla cerebellare, talamo, luogo bluastro). La proopiomelanocortina viene trasportata lungo gli assoni e scissa dalle peptidasi in frammenti, uno dei quali è ?-endorfine. Il neurotrasmettitore viene secreto nella sinapsi, interagisce con i recettori sulla membrana postsinaptica e quindi viene idrolizzato dalle peptidasi.

Sostanza P

Sostanza P- un neurotrasmettitore peptidico nei neuroni del sistema nervoso centrale e periferico (gangli della base, ipotalamo, linfonodi spinali). La trasmissione degli stimoli dolorosi avviene con l'ausilio della sostanza P e dei peptidi oppioidi.

Sostanza P(dall'inglese dolore, dolore) - un neuropeptide della famiglia delle tachichinine, prodotto sia dai neuroni che dalle cellule non nervose e funzionante come neurotrasmettitore (gangli della base, ipotalamo, midollo spinale, dove la sostanza P trasmette l'eccitazione dal processo centrale di un neurone ad un neurone del tratto spinotalamico; attraverso i recettori degli oppioidi, l'encefalina dal neurone intercalare inibisce la secrezione della sostanza P dal neurone sensibile e la conduzione dei segnali del dolore). La sostanza P migliora anche la permeabilità della parete vascolare della pelle, vasodilata o vasocostringe le SMC delle arteriole del cervello, stimola la secrezione delle ghiandole salivari e riduce le SMC delle vie aeree e del tratto gastrointestinale. La sostanza P funge anche da mediatore infiammatorio.

Encefalina di metionina e encefalina di leucina

Metionina-encefalina e leucina-encefalina- piccoli peptidi (5 residui di amminoacidi) presenti in molti neuroni del SNC (pallido, talamo, nucleo caudato, sostanza grigia centrale). Come le endorfine, sono formate dalla pro-opiomelanocortina. Dopo la secrezione, interagiscono con i recettori peptidergici (oppioidi).

Dinorfine

Questo gruppo di neurotrasmettitori è costituito da 7 peptidi di sequenza aminoacidica simile, che sono presenti nei neuroni delle stesse regioni anatomiche dei neuroni encefalinergici. Formata dalla prodinorfina, inattivata per idrolisi.

Glicina, glutammico e acido aspartico

Questi aminoacidi sono neurotrasmettitori in alcune sinapsi (glicina negli interneuroni del midollo spinale, acido glutammico nei neuroni del cervelletto e del midollo spinale, acido aspartico nei neuroni della corteccia). Gli acidi glutammico e aspartico causano risposte eccitatorie e glicina - inibitoria.

Orlov RS, Nozdrachev d.C. fisiologia normale. - M.: GEOTAR-Media, 2009. 688 p. Capitolo6. Sinapsi. - Neurotrasmettitori. pp. 87-88 +CD ROM.

parkinson James (Parkinson James), chirurgo inglese (1755-1824); nel 1817 pubblicò un libro sulla paralisi tremante.

DOPA(diidrossifenilalanina). Questo amminoacido è isolato da Vicia faba l, è attivo e utilizzato come agente antiparkinsoniano, il suo l-forma - levodopa ( l-DOPA, levodopa, 3-idrossi- l-tirosina, l-diidrossifenilalanina). DOPA? decarbossilasi (gene DDC, 107930, 7p11, EC 4.1.1.28) catalizza la decarbossilazione l?DOPA; l'enzima è coinvolto nella sintesi della dopamina, così come della serotonina (dal 5-idrossitriptofano).

PEPTIDI OPIOIDI, un gruppo di naturali e sintetici. peptidi simili agli oppiacei (morfina, codeina, ecc.) Nella loro capacità di legarsi ai recettori oppioidi del corpo (strutture del sistema nervoso, in relazione alla Crimea, gli oppiacei sono ligandi esogeni). I PEPTID OPIOID naturali p. (ligandi endogeni dei recettori degli oppiacei) sono stati isolati per la prima volta nel 1975 dal cervello dei mammiferi. Queste erano le cosiddette encefaline - leucina-encefalina H 2 N-Tug-Gly-Gly-Phe-Leu-COOH (peso molecolare 556; vedi lettere in Art. Aminoacidi) e metionina-encefalina H 2 N-Tyr - Gly -Gly-Phe-Met-COOH (peso molecolare 574), che sono pentapentidi che differiscono solo per il residuo amminoacidico C-terminale. La sequenza amminoacidica della metionina-encefalina è identica al frammento 61-65-lipotropina.

Altri peptidi oppioidi sono stati isolati anche da estratti di tessuto ipofisario e ipotalamico di mammiferi, che hanno ricevuto il nome di gruppo endorfine. Tutti di solito contengono un residuo di encefalina nella regione N-terminale della molecola. Si distingue tra -endorfine (formula I), -endorfine (la sua molecola è identica al frammento 1-16 (3-endorfine), -endorfine (costituita da un residuo -endorfine legato al C-terminale ad un residuo di leucina) e -endorfine (-endorfine legate al C-terminale con Phe-Lys) e - le endorfine sono identiche rispettivamente ai frammenti 61-76, 61-91, 61-77 e 61-79. -neo-endorfine (differisce da il precedente in assenza di un residuo di lisina al C-terminale), dinorfina A (III), dinorfina B (IV), dinorfina-32 (costituita da residui di dinorfina A e dinorfina B legati rispettivamente dal dipeptide Lys-Arg ai C- e N-termini), dermorfina (V), kyotorphin (H 2 N-Tug-Arg -COOH), casomorphin-5 (H 2 N-Tug -Pro-Phe-Pro -Gly-COOH), casomorphin - 7 (differisce dal precedente per la presenza di altri due residui amminoacidici Pro-Ile e alcuni altri peptidi al C-terminale.

Tutti i PEPTID OPIOID endogeni sono sintetizzati nell'organismo sotto forma di grandi proteine ​​precursori, dalle quali vengono rilasciati a seguito della proteolisi. Sono note tre diverse proteine ​​precursori dei peptidi oppioidi: proencefalina, proopiomelanocortina e prodinorfina. Spazi la struttura delle encefaline e della morfina è simile. Le encefaline e le endorfine hanno un effetto analgesico (quando vengono iniettate direttamente nel cervello), riducono i movimenti. attività tratto gastrointestinale influenzare lo stato emotivo. Azione PEPTIDS OPIOIDI p scompare pochi secondi dopo la somministrazione del naloxone (VI)-antagonista della morfina.

Contemporaneamente all'implementazione della sintesi chimica completa dei PEPTIDI OPIOID naturali, i loro vari sintetici vengono studiati intensamente. analoghi. Attenzione specialeè dato alla sintesi di analoghi PEPTIDS OPIOID p., con aumento. resistenza all'azione proteolitica. enzimi. Alcuni sintetici analoghi PEPTIDS OPIOID P. mostrano un'attività simile alla morfina in periferia. amministrato.

Letteratura: Endorphins, ed. E. Costa, M. Trabucchi, trad. dall'inglese, M., 1981; Jakubke H.-D., Eshkayt X., Amminoacidi, peptidi, proteine, trans. dal tedesco, M., 1985, p. 289-95. Yu.P. Shvachkin.

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