Практик ажилхэсгээр
"Генетик мэдээллийн нөхөн үржихүй"

Сургуулийн ерөнхий биологийн орчин үеийн курс нь практик дасгал хийхэд хангалттай материал агуулдаггүй нь мэдэгдэж байна. Түүнчлэн сургуулийн хими, биологийн лабораторид материаллаг бааз дутмаг, дутагдалтай, тоног төхөөрөмж, хэрэглээний материалын хомсдол нь тухайн хичээлийн лаборатори, практик сургалтын хүндрэлтэй нөхцөл байдлыг тодорхойлдог. ерөнхий биологи... Гэсэн хэдий ч "Генетик мэдээллийн нөхөн үржихүй" гэх мэт хичээлийн хэсэг нь генетикийн мэдээллийг боловсруулах, ажиллах чадварыг хөгжүүлэх практик дасгал хийхэд хангалттай боломжийг олгодог.

Энэхүү ажил нь эсийн химийн талаархи материалыг ашиглан энэ сэдвээр бие даасан болон хяналтын ажилд ашиглаж болох практик хичээлийг боловсруулах явдал юм.

Хичээл явуулахдаа дараах зорилгыг хэрэгжүүлэх боломжтой.

1. Генетик кодын бүтэц, шинж чанарын талаархи мэдлэгийг нэгтгэх.

2. Репликацийн үйл явцын талаархи мэдлэгийг нэгтгэх - ДНХ-ийн матриц хуулбарлах ба нөхөх зарчим.

3. Удамшлын мэдээллийн транскрипц, орчуулгын талаархи мэдлэгийг нэгтгэх - дамжуулах үйл явц.

4. Удамшлын мэдээллийг эсэд шилжүүлэх биологийн үндсэн зарчмыг боловсруулах:
ДНХ ---> мРНХ ---> уураг.

5. Схемийн дагуу РНХ агуулсан вирусээр мэдээлэл дамжуулах боломжийн тайлбар:
вирусын РНХ ---> cDNA ---> мРНХ ---> вирусын уураг.

7. Орчин үеийн биотехнологийн аргуудтай танилцах.

Мэдээжийн хэрэг, энэ нь санал болгож буй даалгаврын зорилгыг дуусгахгүй, гэхдээ тэдгээр нь "Генетик мэдээллийн нөхөн үржихүй" сэдвийн хамгийн чухал хэсгүүдийг хамардаг.

Хичээлийг явуулахын тулд та генетикийн кодын шинж чанар, бүтэц, генетикийн мэдээллийг нөхөн сэргээх үйл явц (хувиргах, хуулбарлах, орчуулах), нөхөх зарчим, Чаргаффын дүрмийг давтах шаардлагатай материалыг сайн эзэмшсэн байх ёстой. ажил гүйцэтгэхийн өмнө.

Удамшлын мэдээллийг дамжуулах нь үргэлж тодорхой хэлбэрээр явагддаг бөгөөд энэ нь "биологийн төв догма" гэж нэрлэгддэг зүйлд, тухайлбал зөвхөн ДНХ-ээс мРНХ, цаашлаад уураг руу чиглэсэн чиглэлд тусгагдсан байдаг.

Генетикийн мэдээллийн нөхөн үржихүйн эхний үе шат гэж нэрлэгддэг транскрипци, генийн нэмэлт хуулбарыг мРНХ хэлбэрээр бүтээдэг РНХ полимеразын тусламжтайгаар үүсдэг.

гэж нэрлэдэг хоёр дахь шатанд нэвтрүүлэг, нуклеотидын (РНХ) хэлнээс амин хүчлийн (уураг) хэл рүү мэдээллийн орчуулга байдаг. Тиймээс генетикийн хувьд тогтсон функциональ нэгжүүд - тодорхой функц бүхий уургийн молекулуудыг бий болгох генетикийн мэдээлэл хэрэгжиж байна.

РНХ агуулсан вирүс эсэд ороход гинжин хэлхээний дагуу мэдээлэл дамжуулж болно: вирусын РНХ ---> cDNA ---> ДНХ ---> мРНХ ---> вирусын уураг. Энэ процессыг урвуу транскриптаза ашиглан гүйцэтгэдэг бөгөөд энэ нь вирусын генетикийн мэдээллийг нөхөн үржих эхний шатанд вирусын РНХ загвараас кодлогч ДНХ (cDNA) үүсгэдэг. Энэ cDNA дараа нь эзэн эсийн ДНХ-д нэгдэнэ. Гэхдээ энэ нь зөвхөн вирус нэвтэрсэн эсийн нөөцийг ашиглах үед л тохиолддог.

Генетикийн мэдээллийг дамжуулах ийм схемийг атавизм гэж үздэг. Энэ нь РНХ нь химийн хувьслын явцад ДНХ-ээс эрт мэдээллийн молекулын үүрэг гүйцэтгэж эхэлсэнтэй холбоотой юм. Энэхүү мэдэгдлийг дэмжсэн гол аргумент нь Томас Чехийн нээсэн РНХ молекулуудад ферментийн идэвхжил, РНХ молекулууд өөрсдийгөө нөхөн үржих чадвар гэж үздэг. Энэхүү нээлтийн зохиогч Нобелийн шагнал хүртжээ.

Гэсэн хэдий ч РНХ-ийн рибозимын идэвхжил нь РНХ полимеразаас хэдэн арван мянга дахин бага бөгөөд зөвхөн богино РНХ-ийн хэлтэрхийнүүд - 50-100 суурь хүртэлх урттай олигонуклеотидууд байдаг. Нөгөөтэйгүүр, рибозимын идэвхжил нь хоёрдогч бөгөөд химийн хувьсалтай ямар ч холбоогүй гэсэн үзэл бодол байдаг.

Удамшлын мэдээллийг бүртгэхийн тулд нэг генетик кодыг ашигладаг. Хэрэв нэг лабораторид уургийн амин хүчлийн дарааллыг мэддэг бол өөр лабораторид ДНХ (эсвэл РНХ) нуклеотидын харгалзах дарааллыг бичиж болно, мөн эсрэгээр.

Ангид ашиглахын тулд та холбогдох полипептидийн нуклеотидын зураг, амин хүчлийн газрын зургийг бөглөхөд үндэслэн хэд хэдэн ажлын хэлбэрийг санал болгож болно (Хавсралт 1-4). Энэ нь ганцаарчилсан болон бүлгийн ажил байж болно. Бүлгийн ажлыг бие даасан биотехнологийн лаборатори тус бүр нь тодорхой үйл ажиллагаа явуулдаг ажил гэж ойлгож болно. Бие даасан оюутнууд эсвэл бүлгүүд карт солилцож, аажмаар бөглөнө. Ажлын төгсгөлд шинжээчдийн бүлэг эсвэл нэг шинжээч (энэ нь багш байж болно) картуудыг шалгаж, алдаа-мутацийг тодорхойлдог.

Ажлын нарийн төвөгтэй байдал нь ашиглах чадвараас хамаарна боловсролын материал: генетикийн кодын хүснэгт, хуулбарлах, транскрипц ба орчуулгын схем, нэмэлт байдлын хүснэгт, генетик кодын шинж чанар гэх мэт. Хичээлийг лабораторийн, практик, бие даасан эсвэл хяналтын ажлын шинж чанарыг өгч болно.

Даалгавруудыг тодорхойлохын тулд жижиг полипептид, жишээлбэл, зарим пептидийн гормонуудын газрын зургийг ашиглах нь дээр. Энэ зорилгоор вазопрессин ба окситоцин дааврын олигопептид, түүнчлэн метионин ба лейцин-энкефалинууд - амьтан, хүний ​​​​биед үүсдэг байгалийн эндорфинүүдийг хэрэглэх нь тохиромжтой (Хавсралт 1-4). Вазопрессин ба окситоцин нь өргөн хүрээний үйлдэлтэй бөгөөд эндоген морфинтэй төстэй бодисууд нь хар тамхинд донтох асуудал, эмийн үр нөлөөг тайлбарлахтай холбоотойгоор анхаарал татаж байна.

Картууд нь "Эсийн хими" хэсгийн материалыг, тухайлбал амин хүчлүүдийн томъёо, шинж чанарыг агуулж болно. Вазопрессин ба окситоциний олигопептидууд нь пептидийн хоёрдогч бүтцэд дисульфидын гүүр үүсгэдэг SH агуулсан амин хүчлүүд (цистеин) агуулдаг бөгөөд энэ нь даалгаврын хүндрэлийн зэрэгт тусгагдсан байдаг.

Картууд нь кодон-терминаторуудыг агуулдаг бөгөөд эдгээр нь ДНХ эсвэл РНХ-ийн хэлхээнд харгалзах гурвалсан хамт бичигдсэн байх ёстой. Мөн энэ тохиолдолд гинжин хэлхээний эхэнд байдаг метионины амин хүчлийг үүсгэгч кодон орно.

Санаачлагч кодоны дараа тэргүүлэх дарааллын нуклеотидууд (болон харгалзах амин хүчлүүд) нь удамшлын мэдээллийг боловсруулахад чухал биш бөгөөд боловсруулах явцад (протеолиз) амин хүчлийн дарааллаас хасагддаг тул газрын зургийн агуулгад ороогүй болно.

Оюутнуудын санал болгож буй ажлыг картаар хийж, генетикийн мэдээллийн орчуулгын хүснэгтийг бөглөх (хувиргах, хуулбарлах, орчуулах), томьёо бичих, амин хүчлүүдийн тэмдэглэгээг даалгаврын нарийн төвөгтэй байдал, шинж чанараас хамааран 1-2 хичээлээр тооцоолж болно.

Хичээлийн төгсгөлд оюутнуудад үнэлгээ өгч, дараах дүгнэлтийг гаргана.

Генетикийн мэдээлэл нь бүх нийтийн шинж чанартай байдаг. Бусад генетикийн код бүхий амьдралын хэлбэрүүд олдоогүй байна, өөрөөр хэлбэл. удамшлын код нь бүх организмд адилхан бөгөөд өөр генетикийн код байхгүй. Энэ код нь уургийн молекулуудын бүх төрлийг дүрслэх хангалттай чадвартай.

Газрын зураг дээр нийтээр хүлээн зөвшөөрөгдсөн товчлолуудыг ашигладаг: mRNA - мэдээллийн РНХ; cDNA - кодлох ДНХ-ийн хэлхээ; comp. ДНХ нь ДНХ-ийн нэмэлт хэлхээ юм. Амин хүчлийн кодоныг оюутнуудын ажилд зөвшөөрөгдсөн боломжуудын нэг болгон дур зоргоороо сонгодог.

Хичээлийн хувьд нэг мөр дутуу байгаа картуудын хувилбаруудыг ашигладаг, жишээлбэл. карт бүрийн 5 хувилбар байдаг. Үүний дагуу ажлыг тодорхой тооны оюутан, бүлэгт хувааж болно. Та бусад пептидүүдийн бусад газрын зураг дээр ажиллахыг санал болгож болно, тэдгээрийн тоо бараг хязгааргүй байдаг.

Хавсралт 1

Метионин-энкефалин - тархины бор гадаргын бөөмийн гормон, эндоген опиоид пептид нь 5 амин хүчлээс бүрддэг.

Хавсралт 2

Лейцин-энкефалин - тархины бор гадаргын цөмүүдийн гормон, эндоген опиоид пептид нь 5 амин хүчлээс бүрддэг.

Хавсралт 3

Вазопрессин - антидиуретик даавар - гипофиз булчирхайгаас үүсдэг, гөлгөр булчингийн агшилтыг үүсгэдэг, усны ялгаралтыг бууруулдаг, нэг дисульфидын холбоо бүхий 9 амин хүчлээс бүрддэг.

480 рубль | 150 грн | $ 7.5 ", MUSEOFF, FGCOLOR," #FFFFCC ", BGCOLOR," # 393939 ");" onMouseOut = "return nd ();"> Диссертаци - 480 рубль, хүргэлт 10 минут, цаг орчим, долоо хоногийн долоон өдөр

240 рубль | 75 грн | $ 3.75 ", MUSEOFF, FGCOLOR," #FFFFCC ", BGCOLOR," # 393939 ");" onMouseOut = "return nd ();"> Хураангуй - 240 рубль, хүргэлт 1-3 цаг, Ням гарагаас бусад тохиолдолд 10-19 (Москвагийн цагаар)

Дамиров Аслан Хасан оглу. Лейцин-энкефалин, N-терминал тридекапептид динорфин ба тэдгээрийн аналогын онолын конформацийн шинжилгээ: IL RSL OD 61: 85-1 / 1277

Танилцуулга

БҮЛЭГ I. Уран зохиолын тойм 8

1.1. Пептидийн конформацийн шинжилгээний туршилтын болон онолын аргууд. 9

1.3. Пептидийн бүтэц, үйл ажиллагааны зохион байгуулалт 29

1.4. Урвуу бүтцийн бодлого 39

1.5. Онолын конформацийн шинжилгээний арга "50

1.6. Судалгааны зорилго 56

II БҮЛЭГ. Лейцин-Энкефалин онолын конформацийн шинжилгээ 57

2.1. Лейцин-энкефалины биологийн үүрэг 57

2.2. Лейцин-энкефалины конформацийн боломжууд 58

III БҮЛЭГ. Лейцин-энкефалин аналогын онолын наминчлалын шинжилгээ 69

3.1. Аналог Tug1- Gly2- Gly3- Phe4- Leu5- Arg6 70

3.2. Аналог Ty ^ -D- Ala2- Gly3 ~ Phe4- Leu5 "72

3.3. Аналог Tyi ^ -D- Ala2- Gly3- Phe4- Leu5- - Arg6 79

3.4. Аналог Тир * -D- Ala2- Gly3- Phe4- Ala5- - Arg6 84

3.5. Аналог TyrX-D ~ Ala2- Gly3- Phe4- Gly5- - Arg6 88

3.6. Аналог Tug1 -]) - Ala2- Gly3- Phe4- Ala5- - Lys6 91

3.7. Аналог Tug ^ D- Ala2- Gly3- Phe4- Ala5- - Asn6 93

3.8 * Аналог Туг ^ D * - Ala2- Gly3- Phe4-Aln5 ~ - Gin6 99

3.9. Аналог Tug - ^ - D- Ala2- Gly3- Phe4- Ala5- - His6 103

3.10 * Аналог Туг - ^ - D- Ala2- Glu3-N- MePhe4- - Leu5- Arg6 106

IV БҮЛЭГ. Динорфин ба түүний аналогын n-терминал трискаптидын онолын конформацийн шинжилгээ

4.1 Динорфины үүрэг, түүний орон зайн бүтцийг тооцоолох схем IZ

4.2. Fragments Arg - Arg7, Arg - Arg9, Arg -

Bys11, bys11- Lys13 116

4.3. Phe 4-Arg7 ба Arg 6-Arg9-ийн хэсгүүд 121

4.4. Fragment Arg 9- Lys13 126

4.5. Fragment Tug I * -Arg 9 129

4.6. Динорфин 132 N-терминал тридекапептид молекул

4.7. -динорфины аналог I - ИЗ 137

4.8. -динорфины аналог I - IZ 137

Уран зохиол 144

Ажлын танилцуулга

Ажлын ерөнхий шинж чанар.Диссертацийн ажил нь лейцин-энкефалин, динорфины N-терминал тридекапептид ба тэдгээрийн олон тооны аналогуудын орон зайн бүтцийг онолын конформацийн шинжилгээний аргаар судлахад зориулагдсан болно. Молекулуудын конформацийг тооцоолохдоо потенциал энергийг валентийн холбоогүй атомуудын харилцан үйлчлэлийн энергийн нийлбэр, электростатик, тороид харилцан үйлчлэл, устөрөгчийн холбоо гэж авна. Хамгийн бага боломжит энергийг хайхын тулд коньюгат градиентийн аргыг ашигласан. Улсын их сургуультэдгээрийг, С.М.Кировын "FORTRAN" алгоритмын хэлээр бичсэн бүх нийтийн программ, Тооцооллыг EC-I033, EC-I022, BESM-6 цахим компьютер дээр хийсэн,

Сэдвийн хамаарал.Уураг, гормоны зайлшгүй оролцоотойгоор биологийн олон процесс явагддаг. Байгалийн олигопептидүүдийн орон зайн зохион байгуулалт, динамик конформацийн шинж чанаруудын талаархи мэдлэг нь биологийн процессыг таних, өдөөх, зохицуулах, зохицуулах молекулын механизм, бүтцийн болон функциональ харилцааны үзэгдэл, шинжлэх ухаан, практикийн томоохон асуудлуудыг шийдвэрлэхэд зайлшгүй шаардлагатай. ач холбогдол. Рентген бүтцийн шинжилгээний арга нь зөвхөн уураг, гормоны статик төлөв байдлыг тодорхойлох боломжтой. Онолын конформацийн шинжилгээ нь орон зайн ** бүтцийн тухай төдийгүй түүний өөрчлөлтийн боломжийн талаар санаа өгдөг. Тиймээс энэ чиглэлээр ажиллах нь атом-молекулын түвшинд биологийн үйл явцын нарийн ширийн зүйлийн талаар үнэ цэнэтэй мэдээллийг олж авахад хүргэдэг.

Зорилго.Диссертацийн ажил нь эндоген пептидийн даавар лейцин-энкефалин, динорфиум, түүнчлэн тэдгээрийн олон тооны аналоги молекулуудын орон зайн бүтэц, динамик конформацийн шинж чанарыг судлахад зориулагдсан болно.

Байгалийн дааврын тодорхой үүрэг гүйцэтгэдэг аналогийн бүтцийг синтез, биологийн туршилтаас өмнө урьдчилан таамаглах боломжтой онолын аргын туршилт. Гормоны үйл ажиллагааг уртасгах эсвэл эдгээр функцүүдийн аль нэгийг сонгон нөхөн үржихүйц химийн өөрчлөлтүүдийг олох шаардлагатай байв. Энэ нь нэгдүгээрт, байгалийн гормоны илүүд үздэг конформацийн төлөвийн геометрийн болон энергийн шинж чанарыг олж мэдэх (шууд бүтцийн асуудал), хоёрдугаарт, байгалийн гормоны химийн бүтцийг орон зайн бүтэцтэй тохирч байхаар зориудаар өөрчлөх шаардлагатай байв. байгалийн пептидийн сайн тодорхойлогдсон бага энергитэй конформаци (урвуу бүтцийн асуудал).

Шинжлэх ухааны шинэлэг зүйл.Анх удаа лейцин-энкефалин, диаорфины n-терминал тридекапептид, тэдгээрийн олон тооны аналогуудын орон зайн бүтэц, конформацийн чадварыг тогтоожээ. Лейцин-энкефалин нь өөр өөр төрлийн цөөн тооны бага энергитэй бүтэцтэй байж болох нь тогтоогдсон бөгөөд тэдгээрийн аналогуудын тоо мэдэгдэхүйц буурсан байна.

Лейцин-энкефалин аналогийн конформацийн төлөвийг хоёр бүлэгт хувааж болно: орлуулалтын улмаас бүтцийн томоохон өөрчлөлтөд ордог аналогууд ба амин хүчлийг орлуулах нь байгалийн дааврын зарим хэлбэр рүү конформацийн тэнцвэрт байдалд мэдэгдэхүйц шилжихэд хүргэдэг аналогууд. Динорфины N-терминал тридекапептид нь бага энергийн бүтцийн хязгаарлагдмал багцтай байдаг бөгөөд тэдгээрийн тоо нь дараахь зүйлээс хамаардаг.

байгаль орчин... Лейцин-энкефалин ба динорфины зарим функциональ шинж чанарыг дуурайдаг аналогууд олдсон.

Практик үнэ цэнэ.Лейцин-энкефалин ба динорфин I-I3-ийн амин хүчлийн дарааллыг үндэслэн молекулуудын конформацийн боломж, гурван хэмжээст бүтцийг тодорхойлсон бөгөөд эдгээрийн биологийн идэвхжил, үйл ажиллагааны механизмыг судлахад шаардлагатай мэдлэгийг олж авах шаардлагатай байна. молекулууд, түүнчлэн аналогийн зорилтот хайлт.

Онолын аргыг туршиж, аналогийн орон зайн бүтцийг судалсан. Судалгаа нь эдгээр молекулуудын тодорхой функц бүхий аналогуудын зорилтот нийлэгжилтэд тустай. Гүйцэтгэсэн тооцоолол нь гормоны геометр, конформацийн чадвар, тэдгээрийн аналогийн химийн бүтцийг урьдчилан таамаглах боломжийг харуулсан. мэдэгдэж байгаа шинж чанаруудонолын конформацийн шинжилгээний аргыг ашиглан.

Хамгаалалтын үндсэн заалтууд: I. Leucine-enkephalin-ийн орон зайн бүтцийг тооцоолох үр дүн H - Tyr 1 - Gly 2 - Gly 5 - Phe ^ ~ Leu ^ -OH Мөн дараах ЄGO аналогууд: H-Tyr 1 -Gly 2 -Gly 5 -Phe 4 - Leu 5 -Arg 6 -OH,

H-Tyr 1 -D-Ala 2 -Gly 5 -Phe 4 -Leu 5 -OH,

H-Tyr 1 -D-Ala 2 -Gly 5 -Phe 4 -Leu 5 -Arg 6 -OH,

H-Tyr 1 -D-Al a 2 -Gly 3 -Phe 4 -Al a 5 -Arg 6 -OH,

H-Tyr 1 -D-Ala 2 -Gly 3 -Phe 4 -Ala 5 -Ly s 6 ~ 0H,

H-Tyr 1 -D-Ala 2 -Gly 5 -Phe 4 -Ala 5 -Asn 6 -OH,

H-Tyr 1 -D-Al a 2 -Gly 5 -Phe Z | "-Gly 5 -Arg 6 -OH,

H-Tyr 1 -D-Ala 2 -Gly 5 -Phe 4 -Ala 5 -Gln 6 -OH,

H-Tyr 1 -D-Ala 2 -Gly5-phe ^ -Ala5-His 6 -OH,

H-Tyr 1 -D-Ala 2 -Gly 5 -N-MePhe 4 -Leu 5 -Arg 6 -OH.

2. Динорфины орон зайн бүтцийг тооцоолох үр дүн

I-IZ H -Tug 1 -Gly 2 -Gly 5 -Phe 4 -Leu 5 -Arg 6 -Arg 7 -lie 8 -Arg 9 -Pro 10 -Lys 11 -Leu 12 -Lys 15 -нэг ба дараах аналогууд: [б-

Ала 2] - ба (б-Ала 12] -динорфин.

Байгалийн болон синтетик амин хүчлийн дарааллын химийн бүтэц, орон зайн үүсэх хоорондын хамаарлыг хэлэлцэх,

Байгалийн пептидийн биологийн функцийг илүү тогтвортой, нөхөн төлжүүлдэг лейцин-энкефалин ба динорфины молекулуудын химийн өөрчлөлтийг эрэлхийлэх зорилготой.

Ажлын баталгаажуулалт.Ажлын үр дүнг молекулуудын молекул хоорондын харилцан үйлчлэл ба конформацийн VI Бүх холбооны симпозиум (Вильнюс, 1982), Бүх холбоотны биофизикийн I конгресс (Москва, 1982) дээр мэдээлэв. эрдэм шинжилгээний хурал 1983 оны судалгааны ажлын үр дүнд зориулагдсан (Баку, 1984 "), Физик-химийн биологийн залуу эрдэмтдийн улсын бага хурал (Баку, I98I), түүнчлэн оптик ба молекул физикийн тэнхим, асуудлын лабораторийн семинарт. "Молекул биофизикчид".

Хэвлэл.Диссертацийн үндсэн агуулгыг долоон хэвлэлд толилуулж байна.

Дипломын ажлын бүтэц, хамрах хүрээ.Диссертацийн ажлыг 159 хуудас бичгийн даргаар бичсэн, удиртгал, дөрвөн бүлэг, дүгнэлтээс бүрдсэн, 10 зураг, 35 хүснэгт, иш татсан зохиолын жагсаалт, 135 гарчигтай.

Шууд бүтцийн асуудал

Шууд бүтцийн асуудал гэж бид молекулын химийн бүтцээр нь түүний шинж чанарыг тогтоохыг хэлнэ. Байгалийн олигопептидуудын хувьд энэ асуудлыг шийдэх аргыг хүснэгтэд үзүүлэв. Би дараах таамаглал дээр үндэслэн баригдсан.

Амин хүчлийн дараалал нь олПигопептидийн молекулын орон зайн бүтцийг бүрэн тодорхойлдог. 2.Олигопептидын физиологийн нөхцөлд конформацийн төлөв байдал нь хамгийн бага потенциал энергитэй байдаг. 3. Байгалийн олигопептидүүдийн орон зайн бүтэц нь амин хүчлийн дарааллын савлагаатай тохирч байна. 4. Олигопептидүүдийн нягт бүтцэд бүх богино, дунд, урт молекулын харилцан үйлчлэлийн хооронд уялдаа холбоо байдаг.

Ойролцоох гэдэг нь өгөгдсөн үлдэгдлийн хажуугийн гинжин хэлхээний хоёр зэргэлдээ пептидийн бүлэгтэй харилцан үйлчлэлийг хэлнэ; дундын дор - дарааллын хоёр тал дахь дөрвөн хөрштэй үлдэгдлийн харилцан үйлчлэл; алслагдсан дор - гинжин хэлхээний дагуу илүү алслагдсан үлдэгдэлтэй харилцан үйлчлэл (Зураг I). Ойролцоох харилцан үйлчлэл нь чөлөөт монопептидын конформацийн чадварыг тодорхойлдог. Энэ бүрэлдэхүүн хэсгийн тоон санааг N-ацетил-л-амин хүчлүүдийн харгалзах метиламидын конформацийн шинжилгээгээр гаргаж болно. Одоогийн байдлаар бүх 20 стандарт α-амин хүчлийн хувьд аливаа амин хүчлийн дарааллыг тооцоолоход тохиромжтой, ойрын харилцан үйлчлэлийн хувьд илүү тохиромжтой оновчтой конформацийн багцыг олж авсан. Зураг 2а-д N-ацетил-л-аланин метиламидын молекулын боломжит гадаргууг y ба m / r хоёр өнцөгт өнцгийн функцээр харуулав. Гадаргуу нь бага энергитэй B, H, b, P гэсэн дөрвөн бүстэй. Мэдээллийн бус tr- \ jr y ib 20 стандарт амин хүчлийн газрын зураг нь С атом дээр салаалсан хажуугийн гинжийг агуулаагүй. хаах. N-ацетил-L-валин ба L-изолейцин метиламидуудын боломжит гадаргуу нь ижил, гэхдээ арай илүү нарийссан, бага энергитэй бүсүүдтэй (P) Зураг. 3. N-ацетил-л-пролин метиламидын молекулын боломжит гадаргуу нь "r" -60 (R) ба -140 (B) өнцгийн утгатай тохирох хоёр минимумтай, Зураг 4.

N-ацетил-о-амин хүчлийн метиламидын туйл ба туйлшралгүй орчин дахь мэдээллийн чадавхи, конформацийн тэнцвэрийн байрлалын талаархи онолын таамаглал нь NMR, ORD, CD, IR спектроскопи ашиглан эдгээр хэд хэдэн нэгдлүүдийн туршилтын өгөгдөлтэй нийцэж байна. , түүнчлэн диполь момент ба хийн шингэний осмометр \ p! 65]. Үүний зэрэгцээ эдгээр молекулуудын тооцооны үр дүнг гурван хэмжээст бүтэцтэй уураг дахь амин хүчлийн үлдэгдлийн геометртэй харьцуулах нь үндсэн гинжин хэлхээний tr, J \ T өнцгийн туршилтын утгууд болохыг харуулж байна. бүх үлдэгдэл нь зөвхөн бага энергитэй бүс нутагт (0 м 4.0 ккад / моль) конформацийн зураглал м / - t / г чөлөөт монопептидүүдэд байрладаг. Мөн уургийн гурван хэмжээст бүтэц дэх N-ацетил-от-амин хүчлүүдийн метиламидууд ба хажуугийн гинжин хэлхээний конформацийн төлөвүүдийн Y f, Y" боломжит гадаргуугийн I-ээс I хүртэлх хөндлөн огтлолын хооронд хангалттай нийцэл байдаг [bb. - 68]. Байгалийн дараалал дахь бүх амин хүчлийн үлдэгдлүүдийн геометр ба чөлөөт монопептидийн бага энергийн төлөвүүдийн хоорондын хамаарлыг олох нь. Корреляци байгаа нь богино зайн харилцан үйлчлэл нь бүх стандарт үлдэгдэлд зөвшөөрөгдсөн орон зайн хэлбэрийн багцыг тодорхойлдог болохыг харуулж байна. бүх үлдэгдлийн төлөв. Зөвхөн ойрын харилцан үйлчлэлийн хувьд үлдэгдлийн тохиромжууд нь бодит бөгөөд тэдгээрийн нэгдэл нь өгөгдсөн амин хүчлийн дараалалд хамгийн ашигтай тогтворжуулагч бодис хоорондын контактууд үүсэхийг баталгаажуулдаг. Аливаа байгалийн пептидийн хэвийн бүтэц нь төлөв байдал биш харин үлдэгдлийн конформацийн төлөв байдлын дараалал болж хувирдаг. Энд байгаа нөхцөл байдал нь зарчмын хувьд байгалийн пептидийн химийн бүтэцтэй төстэй юм.

Үлдэгдэл бага энергитэй конформациас бүрдэх асар олон тооны анхны хувилбаруудаас шалтгаалан бүтцийн шууд асуудлыг шууд шийдвэрлэх нь зөвхөн 4-5 нэгжээс илүүгүй богино дарааллаар боломжтой байдаг. Илүү өндөр молекул жинтэй пептидийн хувьд бүхэл бүтэн ажлыг хэд хэдэн хүнд хэцүү даалгавар болгон хувааж, тууштай шийдэж байж л зорилгодоо хүрч чадна. Үе шаттай аргыг ашиглах боломж нь ойрын, дунд, урт хугацааны бүх харилцан үйлчлэлийн хооронд уялдаа холбоотой байдагтай холбоотой юм. Үүний үндсэн дээр маш нарийн төвөгтэй олигопептид ба бага молекул жинтэй уургийн шууд бүтцийн олон тооны асуудлыг шийдэх шийдлийг олж авсан.

Лейцин-энкефалины конформацийн чадвар

BPPk ба N -MeAla пептидийн дөрөв дэх үлдэгдэл солигдох үед L -тохиргоотой молекулуудад зөвшөөрөгдсөн 4 BPPc OOOTBeTCTBeHHO Ha D -Ala - БА D -N ChIeAIa - BPPg BCV CTpyK тур нь молекулуудад хориотой болж хувирна. өөр тохиргоотой. Тиймээс D - Ala4 - BPPg ба D - N - MeAia 4 BPPg синтетик аналогууд нь байгалийн нэгдлийн физиологийн шинж чанарыг эзэмшдэггүй. Орлуулсан b-үлдэгдэл нь пролиний өмнө байгаа тохиолдолд бүтцэд өөр хориг хүчинтэй байна. Гэхдээ энэ хязгаарлалтыг дагаж мөрдөөгүй байсан ч D-амин хүчил, ялангуяа азотоор орлуулсан нэг нь b дараалалд орсон байх нь хамгийн чухал байж магадгүй юм. үр дүнтэй аргаурвуу бүтцийн асуудлын шийдлүүд. Энэ нь байгалийн пептидийн тодорхой дараалал, конформацийн чадвар, судалгааны зорилгоос хамаарна. Тэгэхээр В төлөвийн ашиг сонирхлын бүтцэд байгаа b-үлдэгдэлийг D-үлдэгдэлээр солих нь түүнийг үргэлж хориглоход хүргэнэ. Хэрэв орлуулсан үлдэгдэл нь үндсэн гинжин хэлхээний L хэлбэртэй байвал D-үлдэгдлийг оруулснаар энэ үлдэгдлийн богино хугацааны харилцан үйлчлэлийн энерги багасч, тэлдэг тул тохирох конформацийн төлөвийг хэрэгжүүлэх магадлал нэмэгддэг. Y, Tsr өнцгийн зөвшөөрөгдсөн утгын хүрээ (Зураг 2), энэ нь илүү үр дүнтэй үлдэгдэл хоорондын холбоог бий болгоход хүргэдэг. Глициныг L- ба D-аланинаар солих үед ионы бүтцийг зориудаар тодорхойлох том боломж нээгддэг. Эхний орлуулалтын үед глициний p, yr өнцгүүд нь P мужид унадаг бүх хэлбэрийг хориглох ба b муж дахь глицины хувьд tr өнцөгтэй зохицох магадлал бага болно. Giy-г D -Ala-аар сольсон тохиолдолд глициний В хэлбэрийн талаархи конформаци нь боломжгүй бөгөөд B хэлбэрийн хувьд магадлал багатай байх болно. Нэмж дурдахад гинжин хэлхээнд D-үлдэгдэл оруулах нь пептидийн пептидазуудтай харилцах харилцаанд нөлөөлж, үйл ажиллагааг нь уртасгахад хүргэдэг.

Напептидийн нойрны дааврын урвуу бүтцийн асуудлыг шийдвэрлэх нь байгалийн молекулын бүх бага энергитэй конформацийн мэдэгдэж буй багц ба дээр дурдсан амин хүчлийн дарааллын хамгийн энгийн бөгөөд байгалийн гаралтай химийн өөрчлөлтүүдийн үндсэн дээр бүтээгдэх болно.

Өнөөг хүртэл урвуу бүтцийн асуудлыг шийдвэрлэхдээ ийм амин хүчлийн орлуулалтыг ашигладаг байсан бөгөөд тэдгээрийн молекулын бүтцийн чадавхид үзүүлэх нөлөөг ядаж үндсэн гинжний хэлбэр, хэлбэрийн түвшинд хялбархан априори үнэлэх боломжтой байв. Сонгосон сонголтуудын нарийхан хүрээн дэх энергийн утгын хувьд конформацийн төлөв байдлын зохион байгуулалтын дарааллыг тодорхойлохын тулд нарийн тоон шинжилгээ хийх шаардлагатай байв. Гэсэн хэдий ч глицин ба пролины үлдэгдэлтэй холбоогүй бүх орлуулалт нь пептидийн окелетон ямар ч хэлбэр, хэлбэрийг априори хасахад хүргэдэггүй. Ийм орлуулалтын конформацийн боломжуудад үзүүлэх нөлөө нь богино зайн харилцан үйлчлэлээс бус дунд болон урт хугацааны харилцан үйлчлэлээс хамаардаг, жишээлбэл. бие даасан үлдэгдэлээр бус харин бүх дарааллаар тодорхойлогддог маш нарийн төвөгтэй молекулын контактын системээс. Нөхцөл байдал нь тохиолдол бүрт өвөрмөц байдаг тул хэлбэр дүрстэй холбоотой орлуулалтын үр дагаврыг зөвхөн тооцооллын аргаар тодорхойлох боломжтой хэвээр байна. Дараагийн авч үзэх зүйл бол β-пептидийн аналог бөгөөд Ала 2 ба Гли 8 нь Vai 8-ээр солигдоно. Дараалалд том ба уян хатан бус хажуугийн гинж бүхий хоёр үлдэгдлийг оруулах нь мэдэгдэхүйц өөрчлөгдөх болно гэж найдаж болно. байгалийн напептидын конформацийн энергийн хуваарилалт. Гэсэн хэдий ч тооцоолол хийхээс өмнө 8-пептидэд хуваарилагдсан эгнээнд хамгийн их энергитэй VIII конформаци нь өөрчлөгдсөн дарааллын дэлхийн бүтэц болно гэж таамаглахад хэцүү байсан. Валины үлдэгдэл хоёулаа геометрийг нь өөрчлөхгүйгээр, одоо байгаа харилцан үйлчлэлийн системийг устгахгүйгээр зөвхөн АНУ-ын бүтцэд сайн нийцдэг болох нь тогтоогдсон; Vai дахь энэ бүтцийн тогтвортой байдал нь 8-пептидтэй харьцуулахад 8.0 ккал / моль-ээр нэмэгддэг.

& -пептидийн дарааллын дараагийн өөрчлөлт нь Asp for Asn-ийн тухай тэмдэглэл бөгөөд стерикийн хувьд хамгийн ач холбогдолгүй, гэхдээ электрон хувьд маш чухал юм. Энэ нь Asn 5 -S-пептидийн хувьд зөвхөн нэг төрлийн eefeefe-ийн бодит бүтцийг бий болгодог бөгөөд тэдгээрийн дотор Па конформаци давамгайлж байна. Тооцооллоос харахад энэ тохиолдолд өөрчлөлтүүд нь Rt-тэй зөвхөн хоёр төрлийн бодис хоорондын харилцан үйлчлэлд, тухайлбал Asn-ийн Gin ба Trp-тэй харилцах харилцаанд хамаарна. Па бүтцэд төвлөрсөн тав дахь байрлал дахь үлдэгдэлд сөрөг цэнэг байхгүй байгаа нь эхний хосын үлдэгдэл хоорондын электростатик түлхэлтийг арилгадаг (байгалийн β-пептидийн хувьд +6.8 ккал / моль орчим +0.2 хүртэл) Asn-аналогийн хувьд). Үүний зэрэгцээ хоёр дахь хосын үлдэгдэл хоорондын тогтворжуулагч туйлын харилцан үйлчлэл алга болох боловч Па конформацийн S-пептидийн хувьд үр дүн багатай (-3.0 ккал / моль).

Аналог Тии ^ -D- Ala2- Gly3- Phe4- Leu5- - Arg6

Бидний олж авсан бага энергитэй конформацуудыг [р-Ала 2] -LEK хүснэгтэд үзүүлэв. 9-т, үндсэн гинжин хэлхээний -LEK хэлбэр бүрийн хамгийн тогтвортой конформацийн энергийн шинж чанарыг хүснэгтэд үзүүлэв. 10, Тооцооллын үр дүнгээс үзэхэд LEC дараалалд Gly fc-г D-Alar-аар солих нь конформаци, үндсэн хэлхээний хэлбэр, хэлбэрийн энергийн хүчтэй ялгаралд хүргэдэг. Боломжит 16 төрлийн бүтцээс зөвхөн ffff, fffe, efff гэсэн гурван төрлийн конформаци нь бага энергитэй болсон (Хүснэгт 9). LEK молекулаас ялгаатай нь түүний аналогийн эффэ хэлбэрийн конформаци нь өндөр энергитэй байдаг. Тэдний харьцангуй энерги LEK молекулын ижил хэлбэрийн конформацитай харьцуулахад дунджаар 3.0 ккал / моль-оор нэмэгдсэн байна. Энэ нь efff хэлбэрийн бага энергитэй конформацид хоёр дахь үлдэгдэл нь үндсэн гинжин хэлхээний В хэлбэртэй байдаг нь D-стереоизомерын хувьд тийм ч таатай байдаггүйтэй холбоотой бололтой.

LEK аналогийн дэлхийн бүтэц нь ffff хэлбэрийн LP% L32-д байдаг бөгөөд энэ конформацид дипептидийн харилцан үйлчлэл нь -9.2 ккал / моль, трипептид -1.7 ккал / моль, тетрапептид-нне -3.3 ккал / моль, пентапептид -10.1 хувь нэмэр оруулдаг. ккал / моль. Энэ нь энэхүү зохицлыг хамгийн ашигтай болгодог сүүлчийн бүрэлдэхүүн хэсэг юм. Fffe хэлбэрийн B2PHB2B32 конформацийн энерги нь дэлхийн конформацийн энергиэс ердөө 0.1 ккал/моль их байна. Энд Тир ба Леугийн үлдэгдэл хоорондын пента-пептидийн харилцан үйлчлэл сул, три- болон тетрапептидийн харилцан үйлчлэл илүү хүчтэй байна. Энэхүү конформацийг тогтворжуулахад хамгийн их хувь нэмэр нь дисперсийн харилцан үйлчлэл (-20.7 ккал / моль) юм. энерги нь 3.0 ккал / моль-тэй тэнцүү байна. Тооцооллын үр дүнд үндэслэн физиологийн нөхцөлд D-Ala-LEK-ийн аналог нь байгалийн LEK молекулд хамаарах бүх үүргийг гүйцэтгэхгүй гэж үзэж болно. Молекулын үйл ажиллагаа нь боломжгүй бөгөөд үүнийг хэрэгжүүлэхийн тулд эффе төрлийн LEK бүтэц шаардлагатай. Тиймээс "Leitzsch-enkephalin-ийн аналогийн конформацийн шинжилгээний үр дүн нь дараахь таамаглалыг гаргах боломжийг олгодог - нэгдүгээрт, энэ аналог нь LEC-ийн бүх функцийг гүйцэтгэх боломжгүй, зөвхөн түүний орон зайн бүтэцтэй байх ёстой. ffff, fffe болон хэсэгчлэн efff төрлүүд байх, хоёрдугаарт, солигдсонтой холбоотой юу? 2 амин хүчлийн үлдэгдэл Gly on D - Ala, аналог молекул нь задлах ферментийн үйлчлэлд илүү их эсэргүүцлийг олж авдаг бөгөөд энэ нь бие дэх энэ аналогийн ферментийн гидролизийг удаашруулж, улмаар үйл ажиллагааг нь уртасгадаг.

LEK молекулын энэ аналогийн орон зайн бүтцийг дээр авч үзсэн бусад хоёр аналог ба -LEK-ийн оновчтой конформацид үндэслэн судалсан. -LEK аналогийн үр дүнд үүссэн бага энергийн хэлбэрийг хүснэгтэд үзүүлэв. II ба үндсэн хэлхээний хэлбэр бүрийн хамгийн тогтвортой конформацийн энергийн шинж чанарууд - хүснэгтэд байна. 12.

Энэ аналогийн 28 конформацийн харьцангуй энерги нь 5.0 ккал / моль-ээс бага байна. Тэд бүгд долоон бүлэгт харьяалагддаг янз бүрийн хэлбэрүүдүндсэн хэлхээ, таван хэлбэр. Тооцооллын үндэс болгон авсан -LEK аналогийн бага энерги зарцуулдаг хувилбарууд нь ирээдүйтэй болж, p-Ala2, Arg 6] -аналогт хадгалагдсан. Конформацийн шинжилгээний үр дүнд олж авсан β-LEK аналогийн үндсэн гинжин хэлхээний бага энергитэй хэлбэрийг 8-р зурагт үзүүлэв.

Ffffe хэлбэрийн B2PRR2B21B5522 конформацийн харьцангуй энерги нь 0.9 ккал / моль моль юм. Таны харж байгаагаар энэ конформацийн эхний хоёр харилцан үйлчлэл нь дэлхийнхээс сул бөгөөд гекса-пептидийн харилцан үйлчлэл маш бага,

Хэлбэрийн fffee% PEB3B32% 22 конформацийн хувьд харьцангуй энерги нь 3.2 ккал / моль, би энэ конформацид тогтворжуулах нөлөөтэй! голчлон ди- ба пентапептидийн харилцан үйлчлэл. Эдгээр нь -8.4 ба -9.3 ккал / моль-тэй тэнцүү байна. Ерөнхийдөө валентгүй харилцан үйлчлэл нь -29.0 ккал / моль зэрэг хүчтэй тогтворжуулах нөлөөтэй байдаг.

Т, өө, -LEK молекул нь байгалийн гормоны биологийн зарим функцийг л хадгалж чадна гэж үзэж болно. Гэхдээ түүний биед үзүүлэх нөлөө нь удаан үргэлжлэх магадлалтай, Аналог Туг - D-Ala 2-Gly 3-Phe 4-A1a 5-Arg 6.

Энэхүү аналогийн орон зайн бүтцийг дээрх молекулыг [n-A1a 2t Arg 6] -LEK-ийн тооцооллын үр дүнд үндэслэн судалсан тул энэ молекулын хувьд зөвхөн пептидийн араг ясны хамгийн сайн таван хэлбэрийн конформацийг тооцоолсон болно. тухайлбал: ffffef, ffffe, effff, efffe болон fffee Олдсон тохиромжтой хэлбэрийг хүснэгтэд үзүүлэв. 13, үндсэн гинжин хэлхээний авч үзсэн хэлбэр бүрийн хамгийн тогтвортой конформацийн энергийн шинж чанарыг хүснэгтэд үзүүлэв. 14

Phe 4- Arg7 ба Arg 6- Arg9-ийн хэсгүүд

Голдштейн нар анх онцолсон. [I27I гахайн өнчин тархины булчирхайн хандаас авсан N-терминал тридекапептид динорфин нь бүх пептидийн биологийн идэвхжилтэй, динорфины (I-III) дараалалд лейцин-энкефалин орно. Динорфины амин хүчлийн дарааллыг автомат Эдманы арга ба гидролизийг A ба Y \ l28j карбоксипептидазуудтай хослуулан тодорхойлсон. Динорфин нь Lyz - Arg 19 пептидийн бондын ферментийн гидролизийн үр дүнд үүссэн IA (N-терминал 17 гишүүнтэй фрагмент) ба IB (C-терминал 13 гишүүнтэй фрагмент) хоёр пептидийн урьдал зүйл гэж үздэг.

Динорфин нь бусад опиатын пептидүүдээс ялгаатай нь гэдэсний бэлдмэлийн опиатын рецепторуудтай харилцан үйлчилдэг. далайн гахайП-эндорфиноос 50 дахин, морфиноос 200 дахин, LEK-ээс 700 дахин хүчтэй. Динорфин нь ус-давсны солилцооны өөрчлөлтөд үзүүлэх хариу урвалыг зохицуулах үүрэг гүйцэтгэхээс гадна хүүхэд төрүүлэх, хооллохтой холбоотой үйл явцад оролцдог.Динорфины биологийн идэвхжил нь цианоген бромид устгахад тэсвэртэй байв.

Динорфин нь морфин, р-эндорфин (EMB), лейцин-анкефалин зэрэг опиоидуудаас хулганад өдөөгдсөн өвдөлт намдаах үйлчилгээтэй. Энэ нь морфины аналитик нөлөөг сулруулж, RER-ийн бага тунгийн нөлөөг сулруулахгүйгээр их хэмжээний RER-ийн өвдөлт намдаах нөлөөг сайжруулдаг; Динорфин (I - 13) нь өвдөлт намдаах нөлөө үзүүлдэггүй. Динорфин нь морфин, RER болон бусад зарим эндоген опиоидуудын аналитик нөлөөг зохицуулах нөлөөтэй гэж үздэг.

Динорфин нь хулганын зан үйлд нөлөөлж, тархинд төвлөрсөн байдлаар хэрэглэснээр өлсгөлөнгийн мэдрэмжийг нэмэгдүүлдэг боловч налаконоор эдгээр нөлөөг арилгадаггүй # Динорфины (I-I3) үйл ажиллагааг налаконоор бүрэн хаадаг боловч 13 дахин их байдаг. LEK эсвэл норморфины нөлөөг дарахаас илүү их концентрацитай динорфины (I-I3) үйл ажиллагааг дарах шаардлагатай. Өндөр цэвэршилттэй хулганы тархины мембран нь динорфиныг (I-I3) хурдан задалдаг бөгөөд энэ нь тархины мембранд тохирох протеаз байгааг харуулж байна.

Казароссиан ба сотр. Динорфины I-I3-ийн биологийн идэвхит фрагментийн коньюгатад маш мэдрэмтгий тодорхой хэмжээний антисерум (Ac)-ийг олж авсан.Ас бэлдмэл нь динорфины (I-I3) бүтцийн нэг хэсэг болох LEK-д хариу үйлдэл үзүүлэхгүй. Динорфины (I-I3) таслагдсан хэсгүүдтэй Ac-ийн хөндлөн урвалын судалгаа нь лизин-13-ийн С төгсгөлийн үлдэгдэл ба чөлөөт амин бүлгийн Tg нь динорфины (I-I3) дархлааны идэвхжилд чухал биш болохыг харуулсан. Үүний зэрэгцээ, 12-р үлдэгдэлээс эхлэн С-төгсгөлөөс динорфин (I-I3) дараалан богиноссон нь дархлааны идэвхжил аажмаар буурахад хүргэдэг бөгөөд энэ нь 9-р үлдэгдлийг зайлуулсны дараа маш бага болж, бараг байхгүй болно. динорфинд (1-5) тэдгээр. лейцин-энкефалин Үүнтэй ижил ажилд dynorphin (I-I3) дахь Gly-ийг β-Ala2-аар орлуулах нь дархлааны идэвхжил буурахад хүргэдэг болохыг харуулсан.

Чавкин, Голдштейн [іЗЗ] нар далайн гахайн булчингийн мэдрэлийн зангилааны рецепторуудтай харилцан үйлчлэх динорфины молекулын (I-ІЗ) янз бүрийн бүс нутгийг судалжээ. Динорфины С төгсгөлөөс (I-I3) амин хүчлийг зайлуулснаар пептидийн рецептортой харилцан үйлчлэлийг өндөр түвшинд байлгахын тулд лизин-13, лизин-Н, аргинин-7, 115 бололтой. N-терминал тирозиныг зайлуулснаар пептидийн биологийн идэвхжил алдагдахад хүргэсэн.Вестер нар хулгануудад дельта-опиатын рецептор (-0P) ба суфентанил (-LEC)-ийн агонист (I)-ийг нэгэн зэрэг 6 хоногийн турш тарьсан. P) агонист (I-I3), -LEK, LEK, sufentanil гэх мэт вас деференсийн бэлдмэл дээр I + II тэсвэртэй хулганад хяналтын хулганаас 140 - 2500 дахин их концентрацитай тул бид динорфины идэвхжилийг олж авсан. (I-I3) Үүний үндсэн дээр зохиогчид dynorphin (I-I3) өвөрмөц опиатын рецепторууд байдаг ба f-- болон oOP-аас хамааралгүй үйл ажиллагаа явуулдаг гэж үздэг тул динорфин (I-I3) ба LEK нь янз бүрийн популяцитай харилцан үйлчилдэг. опиатын рецепторууд ...

Ус болон бусад бодис дахь динорфины (I-13) бүтцийг спектроскопийн аргаар судалсан.Динорфины усан уусмалын CD спектр нь түүний эмх замбараагүй, маш тогтворгүй бүтэцтэй болохыг харуулж байна.Энэ нь динорфин (I-I3)-тэй холбоотой бололтой. ) физиологийн нөхцөлд молекул нь статистикийн хэлбэлзэлтэй ороомог биш, харин тодорхой изоэнергетик конформацтай байдаг. янз бүрийн төрөлДинорфины олон тооны функцийг харгалзан үзвэл энэ багц нь маш их төлөөлөл болно гэж найдаж болно. Атом-молекулын түвшинд олигопептидын бүтэц, үйл ажиллагааны зохион байгуулалтыг судлахын тулд молекулын бага энерги, физиологийн "идэвхтэй" конформацийн төлөв байдлын бүрэн багцыг мэдэх шаардлагатай. Энэ асуудлын шийдлийг бид туйлт ба туйлтгүй орчинд онолын конформацийн шинжилгээний аргаар N-терминал тридекапептид динорфин ба түүний хэд хэдэн аналогийг олж авсан.

Олон зууны турш опиат, ялангуяа морфиныг өвдөлт намдаах эм болгон ашиглаж ирсэн. 1680 онд Томас Сиденхэм: "Бүхнийг Чадагчаас хүнд зовлон зүдгүүрийг нь хөнгөвчлөхийн тулд түүнд өгсөн бүх эмүүдийн дунд опиумаас илүү түгээмэл бөгөөд илүү үр дүнтэй зүйл байхгүй" гэж бичжээ. Гэтэл сээр нуруутан амьтдын тархинд намуу цэцгийн үрийн алкалоид рецептор яагаад агуулагддаг вэ? Нейрофармакологичид опиатын рецепторууд нь ургамлын алкалоидуудтай харьцах зорилготой биш, харин өвдөлтийн мэдрэмжийн дотоод зохицуулагчийг мэдрэх зорилготой гэж үздэг. Энэ үзлийн дагуу морфин нь зөвхөн амьтны биед байдаг бодисыг дуурайдаг тул фармакологийн нөлөө үзүүлдэг. 1975 онд Жон Хьюз гахайн тархинаас опиаттай төстэй хоёр пептидийг тусгаарласнаар энэ асуулт эцэслэн шийдэгджээ. Метионин-энкефалин ба лейцин-энкефалин гэж нэрлэгддэг эдгээр ижил төстэй пентапептидүүд нь энд байдаг. их тоозарим мэдрэлийн төгсгөлд. Тэд өвдөлттэй холбоотой мэдрэхүйн мэдээллийг нэгтгэхэд оролцдог бололтой.

Жилийн дараа Рожер Гильемин гипофиз булчирхайн завсрын дэлбэнгээс урт пептид - эндорфиныг ялгаж авчээ. Эндорфин нь морфинтой адил өвдөлтийг намдаах чадвартай (ижил концентрацид). Лабораторийн амьтдын тархины ховдолд эндорфиныг нэвтрүүлдэг

Цагаан будаа. 35.16. Метионин-энкефалин (A), лейцин-энкефалин (B) ба P - эндорфин (С) -ийн амин хүчлийн дараалал. Тэдгээрийн нийтлэг тетрапептидийн дарааллыг цэнхэр өнгөөр ​​үзүүлэв.

гайхалтай үйлдэл. Тиймээс P-endorphin нь хэдэн цагийн турш бүх биеийг гүн гүнзгий өвдөлт намдаахад хүргэдэг бөгөөд энэ хугацаанд биеийн температур буурдаг. Түүгээр ч барахгүй амьтад тэнэг болж, тархан хэвтдэг. Хэдэн цагийн дараа эндорфины үйл ажиллагаа алга болж, амьтад дахин хэвийн байдалд ордог. Энэ нь бас гарсан гайхалтай баримтэндорфины үйлдэл нь морфины антагонист болох налоксоныг хэрэглэснээс хойш хэдхэн секундын дараа алга болдог (Зураг 35.17). Эндорфины үүсгэсэн зан үйлийн хариу урвал дээр үндэслэн эдгээр пептидүүд нь ихэвчлэн сэтгэл хөдлөлийн хариу урвалыг зохицуулахад оролцдог. Энэ таамаглалыг шалгахад шаардлагатай олон аргыг аль хэдийн боловсруулсан. Тиймээс, маш бага хэмжээний пептидийг, жишээлбэл эндорфиныг тодорхойлохын тулд радиоизотопын аргын мэдрэмжийг дархлааны хариу урвалын өвөрмөц байдлыг хослуулсан радиоиммун шинжилгээний аргыг ашигладаг. Энд бид мэдрэл судлал, мэдрэлийн сэтгэцийн эмгэг судлалын шинэ бөгөөд ирээдүйтэй салбарын үүртэй тулгарч байна.

Ацетилхолинсоматик мотонейрон (мэдрэл булчингийн синапс), преганглионик утас, автономит мэдрэлийн системийн постганглион холинергик (парасимпатик) утас, төв мэдрэлийн тогтолцооны олон мэдрэлийн эсүүдийн (суурь зангилаа, моторын кортекс) салаалсан хэсгүүдээс ялгардаг. Энэ нь холин ацетилтрансфераза ашиглан холин ба ацетил-КоА-аас нийлэгждэг бөгөөд хэд хэдэн төрлийн холинергик рецепторуудтай харилцан үйлчилдэг. Лигандын рецептортой богино хугацааны харилцан үйлчлэл нь ацетилхолинестеразаар зогсдог бөгөөд энэ нь ацетилхолиныг холин ба ацетат болгон гидролиз болгодог.

Ботулиний токсин Clostridium ботулинумацетилхолины шүүрлийг саатуулдаг.

Органофосфорын нэгдлүүд(FOS) нь ацетилхолинэстеразыг дарангуйлдаг бөгөөд энэ нь синаптик ан цав дахь ацетилхолины хэмжээг ихэсгэхэд хүргэдэг. FOS-ийн хордлогын үед пралидоксим нь FOS-ийг ферментээс салгахад тусалдаг бол атропин нь холинергик рецепторуудыг нейротрансмиттерийн илүүдэлтэй харилцан үйлчлэхээс хамгаалдаг.

Өтгөний хорт бодис Аманита phalloidesацетилхолинэстеразын үйл ажиллагааг саатуулаад зогсохгүй холинергик рецепторуудыг блоклодог.

Допамин

Допамин- захын мэдрэлийн зарим аксоны төгсгөлүүд ба төв мэдрэлийн системийн олон мэдрэлийн эсүүд (хар бодис, дунд тархи, гипоталамус) дахь нейротрансмиттер. Допаминыг шүүрэл болон рецепторуудтай харьцсаны дараа пресинаптик терминалаар идэвхтэй барьж, моноамин оксидазын нөлөөгөөр задалдаг. Допамин нь метаболизмд орж хэд хэдэн бодис үүсгэдэг. гомованилийн хүчил.

Шизофрени.Энэ өвчний үед D 2 - допамин рецепторуудын тоо нэмэгддэг. Антипсихотик нь допаминергик системийн үйл ажиллагааг хэвийн хэмжээнд хүртэл бууруулдаг.

Chorea удамшлын шинж чанартай- бор гадаргын болон стриатумын мэдрэлийн эсийн үйл ажиллагааны алдагдал - мөн допаминергик системийн реактив идэвхжил нэмэгддэг.

Паркинсоны өвчинДопамин ба метионин-энкефалины түвшин буурч, холинергик системийн нөлөө давамгайлж, хар бодис болон тархины бусад хэсгүүдийн мэдрэлийн эсийн тоо эмгэгийн бууралт. Өргөдөл Л-ДОФА нь допамины хэмжээг ихэсгэдэг, амантадин нь дофамины шүүрлийг, бромокриптин нь допамины рецепторыг идэвхжүүлдэг. Антихолинергик эм нь тархины холинергик системийн үйл ажиллагааг бууруулдаг.

Норэпинефрин

НорэпинефринЭнэ нь ихэнх постганглионы симпатик утаснаас ялгардаг бөгөөд төв мэдрэлийн системийн олон мэдрэлийн эсүүдийн (жишээлбэл, гипоталамус, хөхөвт толбо) хоорондын нейротрансмиттер юм. Допаминтай гидролизийн үр дүнд допаминаас үүсдэг β-гидроксилаза. Норэпинефрин нь синаптик цэврүүтүүдэд хадгалагддаг бөгөөд суллагдсаны дараа адренергик рецепторуудтай харилцан үйлчилж, норэпинефринийг пресинаптик хэсэгт барьж авсны үр дүнд урвал зогсдог. Норэпинефриний түвшинг тирозин гидроксилаза ба моноамин оксидазын идэвхжилээр тодорхойлно. Моноамин оксидаза ба катехол- О-метилтрансфераза нь норэпинефринийг идэвхгүй метаболит (норметанефрин, 3-метокси-4-гидрокси-фенилэтилен гликол, 3-метокси-4-гидроксиманделин хүчил) болгон хувиргадаг.

Норэпинефрин- хүчтэй васоконстриктор, үр нөлөө нь мэдрэлийн дамжуулагч нь цусны судасны хананы MMC-тэй харилцан үйлчлэх үед үүсдэг.

Серотонин

Серотонин(5-гидрокситриптамин) нь олон төв мэдрэлийн эсүүдийн (жишээ нь, оёдлын цөм, өгсөх торлогийн идэвхжүүлэх системийн нейрон) нейротрансмиттер юм. Урьдчилсан бодис нь триптофан бөгөөд триптофан гидроксилазагаар 5-гидрокситриптофан болж гидроксилж, дараа нь декарбоксилазатай декарбоксилжих замаар явагддаг. Л-амин хүчлүүд. Энэ нь моноамин оксидазын нөлөөгөөр задарч 5-гидроксиндол цууны хүчил үүсгэдэг.

Сэтгэлийн хямралХоёр нейротрансмиттерийн (норепинефрин ба серотонин) тоо буурч, тэдгээрийн рецепторуудын илэрхийлэл нэмэгдэж байгаагаар тодорхойлогддог. Антидепрессантууд эдгээр рецепторуудын тоог бууруулдаг.

Маник синдром.Энэ нөхцөлд норэпинефриний түвшин серотонин ба адренерг рецепторын хэмжээ буурсантай холбоотойгоор нэмэгддэг. Лити нь норэпинефриний шүүрлийг бууруулж, хоёр дахь элч үүсэхийг багасгаж, адренерг рецепторуудын илэрхийлэлийг нэмэгдүүлдэг.

Гамма-аминобутирийн хүчил

Гамма-аминобутирийн хүчил(Β-аминобутирийн хүчил) нь төв мэдрэлийн систем (суурь зангилаа, тархи) -ийг дарангуйлдаг нейротрансмиттер юм. Энэ нь глютамины хүчлийн декарбоксилазын нөлөөн дор глютамины хүчлээс үүсдэг бөгөөд эсийн гаднах орон зайгаас пресинаптик хэсэгээр баригдаж, GABA трансаминазын нөлөөн дор задардаг.

Эпилепси- тархины янз бүрийн хэсэгт мэдрэлийн эсийн бүлгийн гэнэтийн синхрон тэсрэлт нь дарангуйлах үйл ажиллагаа буурсантай холбоотой байдаг. -аминобутирийн хүчил... Фенитоин нь нейронуудын плазмолеммыг тогтворжуулж, нейротрансмиттерийн хэт их шүүрлийг бууруулдаг, фенобарбитал нь GABA-ийн рецепторуудтай холбогддог, вальпро хүчил нь нейротрансмиттерийн агууламжийг нэмэгдүүлдэг.

Сэрүүлгийн төлөв- GABA-ийн дарангуйлах нөлөө буурсантай холбоотой сэтгэцийн урвал. Бензодиапезин нь нейротрансмиттерийн рецептортой харилцан үйлчлэлийг идэвхжүүлж, дарангуйлах нөлөөг дэмждэг. g-аминобутирийн хүчил.

Бета эндорфин

Бета эндорфин(Β-Endorphin) нь төв мэдрэлийн тогтолцооны олон мэдрэлийн эсүүдийн полипептидийн шинж чанартай нейротрансмиттер (гипоталамус, тархины амигдал, таламус, хөхөвт толбо). Проопиомеланокортин нь аксоноор дамждаг ба пептидазын нөлөөгөөр хэсэг хэсгүүдэд хуваагддаг бөгөөд тэдгээрийн нэг нь - эндорфин... Нейротрансмиттер нь синапс дээр ялгарч, постсинаптик мембран дээрх рецепторуудтай харилцан үйлчилж, дараа нь пептидазын нөлөөгөөр гидролиз болдог.

P бодис

P бодис- төв ба захын мэдрэлийн системийн нейрон дахь пептидийн шинж чанартай нейротрансмиттер (суурь зангилаа, гипоталамус, нугасны зангилаа). Өвдөлтийг өдөөх нь Р бодис ба опиоид пептидүүдийн тусламжтайгаар явагддаг.

P бодис(Англи хэлнээс өвдөлт, өвдөлт) - мэдрэлийн эсүүд болон мэдрэлийн бус эсүүд хоёуланг нь үйлдвэрлэдэг, мэдрэлийн дамжуулагчийн үүрэг гүйцэтгэдэг тахикинины овгийн нейропептид (суурь зангилаа, гипоталамус, нугас, Р бодис нь мэдрэлийн төв процессоос өдөөлтийг дамжуулдаг. сээр нурууны замын мэдрэлийн эсүүдэд мэдрэмтгий нейрон; опиоид рецептороор дамжуулан интеркаляр мэдрэлийн эсээс гардаг энкефалин нь мэдрэхүйн мэдрэлийн эсээс P бодисын шүүрэл, өвдөлтийн дохиог дамжуулахыг дарангуйлдаг). Мөн P бодис нь арьсны судасны хананы нэвчилтийг сайжруулж, тархины артериолын SMC-ийн судас тэлэх буюу нарийсгах, шүлсний булчирхайн шүүрэл, амьсгалын зам, ходоод гэдэсний замын SMC-ийн агшилтыг идэвхжүүлдэг. P бодис нь үрэвслийн зуучлагчийн үүрэг гүйцэтгэдэг.

Метионин-энкефалин ба лейцин-энкефалин

Метионин- энкефалинболон лейцин- энкефалин- жижиг пептидүүд (5 амин хүчлийн үлдэгдэл) төв мэдрэлийн тогтолцооны олон мэдрэлийн эсүүдэд (паллидус, таламус, каудатын цөм, төв саарал материал) байдаг. Эндорфины нэгэн адил тэд проопиомеланокортинаас үүсдэг. Тэд шүүрэл гарсны дараа пептидергик (опиоид) рецепторуудтай харилцан үйлчилдэг.

Динорфин

Энэ бүлэг нейротрансмиттерүүд нь энкефалинергик мэдрэлийн эсүүдтэй ижил анатомийн бүсийн мэдрэлийн эсүүдэд байдаг ижил төстэй амин хүчлийн дараалалтай 7 пептидээс бүрддэг. Гидролизээр идэвхгүйжсэн продинорфиноос үүсдэг.

Глицин, глютамин, аспартик хүчил

Зарим синапс дахь эдгээр амин хүчлүүд нь нейротрансмиттер (нугасны мэдрэлийн эсүүд дэх глицин, тархи ба нугасны мэдрэлийн эсүүд дэх глютамины хүчил, бор гадаргын мэдрэлийн эсүүд дэх аспарагины хүчил) юм. Глютамин ба аспартик хүчил нь өдөөх хариу урвалыг өдөөдөг бол глицин нь дарангуйлах хариу урвалыг өдөөдөг.

Орлов Р.С., Ноздрачев А.Д. Ердийн физиологи. - М .: GEOTAR-Media, 2009.688 х. Бүлэг6. Синапс. - Нейротрансмиттер. S. 87-88 +CD ROM.

ПаркинсонЖеймс (Паркинсон Жеймс), Английн мэс засалч (1755-1824); 1817 онд тэрээр чичиргээний саажилтын тухай ном хэвлүүлсэн.

Допа(диоксифенилаланин). Энэ амин хүчлийг ялгаж авдаг Висиа фаба Л, идэвхтэй бөгөөд паркинсоны эсрэг бодис болгон ашигладаг, түүний Л-хэлбэр - леводопа ( Л-DOPA, леводопа, 3-гидрокси- Л-тирозин, Л-дигидроксифенилаланин). DOPA нь декарбоксилаза (ген DDC, 107930, 7p11, EC 4.1.1.28) декарбоксилжилтийг хурдасгадаг Л DOPA; фермент нь допамин, түүнчлэн серотонины нийлэгжилтэнд оролцдог (5? гидрокситриптофанаас).

Опиоидын пептидүүд, байгалийн болон синтетик бүлэг. Биеийн опиат рецепторуудтай холбогдох чадамжаараа опиаттай төстэй пептидүүд (морфин, кодеин гэх мэт) (мэдрэлийн системийн бүтэц, тэдгээртэй холбоотой опиатууд нь экзоген лигандууд). Байгалийн опиоид пептидүүд (опиатын рецепторуудын эндоген лигандууд) анх удаа 1975 онд хөхтөн амьтдын тархинаас тусгаарлагдсан. Эдгээр нь энкефалин гэж нэрлэгддэг байсан - лейцин-энкефалин H 2 N-Tug-Gly-Gly-Phe-Leu-COOH (молекул жин 556; тэмдэглэгээний үсгийг Амин хүчлүүд зүйлээс үзнэ үү) ба метионин-энкефалин H 2 N-Tyr - Gly -Gly-Phe-Met-COOH (молекул жин 574), эдгээр нь зөвхөн C-терминал амин хүчлийн үлдэгдэлд ялгаатай пентапентидүүд юм. Метионин-энкефалины амин хүчлийн дараалал нь β-липотропины 61-65 фрагменттэй ижил байна.

Хөхтөн амьтдын гипофиз булчирхай, гипоталамусын эд эсийн ханднаас эндорфин бүлгийн нэрийг авсан бусад ОПИОИД ПЕПТИДүүдийг ялгаж авсан. Эдгээр нь ихэвчлэн молекулын N төгсгөлийн бүсэд энкефалин үлдэгдэл агуулдаг. -эндорфин (томъёо I), - эндорфин (түүний молекул нь 1-16 фрагменттэй (3-эндорфин), Фе-Лис бүхий С төгсгөлд) ба эндорфин нь 61-76-тай ижил байна. , 61-91, 61-77 ба 61-79-липотропины хэсгүүд.-нео-эндорфин (С-төгсгөлд лизин үлдэгдэл байхгүй гэдгээрээ өмнөхөөсөө ялгаатай), динорфин А (III), динорфин В (IV) ), динорфин-32 (C ба N төгсгөлд Lys-Arg дипептидээр холбогдсон динорфин А ба динорфин В үлдэгдэлээс тогтоно), дерморфин (V), киоторфин (H 2 N-Tug-Arg -COOH) , касоморфин-5 (H 2 N-Tug -Pro-Phe-Pro -Gly-COOH), касоморфин- 7 (Өмнөхөөс ялгаатай нь хоёр нэмэлт амин хүчлийн үлдэгдэл Pro-Ile болон бусад зарим пептидүүд нь C-д байдаг. - төгсгөл.

Бүх эндоген ОПИОИД ПЕПТИДүүд нь уураг задралын үр дүнд бие махбодид том прекурсор уураг хэлбэрээр нийлэгждэг. Проенкефалин, проопиомеланокортин, продинорфин гэсэн гурван өөр төрлийн ОПИОИД ПЕПТИД-ийн урьдал уураг байдаг. Орон зай. энкефалин ба морфины бүтэц ижил төстэй байдаг. Энкефалин ба эндорфин нь өвдөлт намдаах нөлөөтэй (тархинд шууд тарих), моторын үйл ажиллагааг бууруулдаг. үйл ажиллагаа ходоод гэдэсний зам, сэтгэл хөдлөлийн байдалд нөлөөлдөг. Морфины антагонист налоксоныг (VI) хэрэглэснээс хойш хэдхэн секундын дараа тухайн зүйлийн ОПИОИД пептидүүдийн нөлөө алга болдог.

Тухайн зүйлийн байгалийн ОПИОИД пептидүүдийн химийн бүрэн нийлэгжилтийг хэрэгжүүлэхтэй зэрэгцэн тэдгээрийн төрөл бүрийн синтетикийг эрчимтэй судалж байна. аналогууд. Онцгой анхаарал OPIOID PEPTIDES-ийн аналогын нийлэгжилтэнд төлсөн нь нэмэгдэж байна. уураг задлах үйл ажиллагаанд тэсвэртэй. ферментүүд. Зарим синтетик OPIOID PEPTIDES-ийн аналогууд захын хэсэгт морфинтэй төстэй үйл ажиллагаа үзүүлдэг. удирддаг.

Уран зохиол: Endorphins, ed. E. Costa, M. Trabucchi, trans. англи хэлнээс., М., 1981; Якубке Х.-Д., Эшкайт Х., Амин хүчил, пептид, уураг, транс. үүнээс., М., 1985, х. 289-95. Ю.П.Швачкин.

Химийн нэвтэрхий толь бичиг. 3-р боть >>