Praktinis darbas pagal skyrių
"Genetinės informacijos atkūrimas"

Yra žinoma, kad šiuolaikiniame bendrosios biologijos kurse mokykloms nėra pakankamai medžiagos praktiniams pratimams. Be to, materialinės bazės trūkumas ar nebuvimas, įrangos ir eksploatacinių medžiagų trūkumas mokyklos chemijos ir biologijos laboratorijose lemia sudėtingą laboratorinio ir praktinio mokymo kurse situaciją. bendroji biologija... Tačiau tokia kurso dalis kaip „Genetinės informacijos atgaminimas“ suteikia pakankamai galimybių atlikti praktinius pratimus, siekiant ugdyti genetinės informacijos apdorojimo ir veikimo įgūdžius.

Šis darbas yra praktinės pamokos, kurią galima panaudoti savarankiškam ir kontroliniam darbui šia tema, sukūrimas naudojant ląstelių chemijos medžiagas.

Vedant pamoką galima įgyvendinti šiuos tikslus.

1. Žinių apie genetinio kodo struktūrą ir savybes konsolidavimas.

2. Žinių apie reduplikacijos procesą – matricinį DNR kopijavimą ir komplementarumo principą įtvirtinimas.

3. Žinių apie genetinės informacijos transkripciją ir vertimą įtvirtinimas – perdavimo procesas.

4. Pagrindinio biologijos principo dėl genetinės informacijos perdavimo ląstelėje formulavimas:
DNR ---> mRNR ---> baltymas.

5. Informacijos perdavimo RNR turinčiais virusais galimybės pagal schemą paaiškinimas:
viruso RNR ---> cDNR ---> mRNR ---> viruso baltymas.

7. Susipažinimas su šiuolaikinės biotechnologijos metodais.

Žinoma, tai neišsemia siūlomos užduoties tikslų, tačiau jie apima svarbiausias temos „Genetinės informacijos atgaminimas“ skyrius.

Norėdami vesti pamoką, turite gerai išmanyti medžiagą apie genetinio kodo savybes ir struktūrą, genetinės informacijos atkūrimo procesus (reduplikaciją, transkripciją ir vertimą), papildomumo principą, Chargaffo taisyklę, kurią reikia pakartoti. prieš atliekant darbus.

Genetinės informacijos perdavimas visada vyksta tam tikru būdu, o tai atsispindi vadinamojoje „centrinėje biologijos dogmoje“, būtent, tik kryptimi nuo DNR į mRNR ir toliau į baltymus.

Pirmasis genetinės informacijos dauginimosi etapas, vadinamas transkripcija, atsiranda naudojant RNR polimerazę, kuri sukuria papildomą geno kopiją mRNR pavidalu.

Antrajame etape, kuris vadinamas transliacija, yra informacijos vertimas iš nukleotidų kalbos (RNR) į aminorūgščių (baltymų) kalbą. Taigi, yra genetinės informacijos realizavimas funkcinių vienetų konstravimui - baltymų molekulėms, turinčioms specifines funkcijas, kurios taip pat yra genetiškai fiksuotos.

Į ląstelę patekus RNR turintiems virusams informacija gali būti perduodama grandine: viruso RNR ---> cDNR ---> DNR ---> mRNR ---> viruso baltymas. Šis procesas įgyvendinamas naudojant atvirkštinę transkriptazę, kuri pirmajame viruso genetinės informacijos atkūrimo etape iš viruso RNR šablono sukuria koduojančią DNR (cDNR). Tada ši kDNR yra įtraukta į šeimininko ląstelės DNR. Tačiau taip nutinka tik naudojant ląstelės, į kurią pateko virusas, išteklius.

Tokia genetinės informacijos perdavimo schema laikoma atavizmu. Taip yra dėl to, kad RNR, matyt, cheminės evoliucijos eigoje informacinės molekulės vaidmenį pradėjo atlikti anksčiau nei DNR. Pagrindiniu šio teiginio argumentu laikomas fermentinio aktyvumo buvimas RNR molekulėse, kurias atrado Thomas Cech, ir RNR molekulių gebėjimas daugintis. Šio atradimo autorius buvo apdovanotas Nobelio premija.

Tačiau RNR ribozimo aktyvumas yra dešimtis tūkstančių kartų mažesnis nei RNR polimerazės, o jį turi tik trumpi RNR fragmentai - iki 50–100 bazių ilgio oligonukleotidai. Kita vertus, yra nuomonė, kad ribozimo aktyvumas yra antrinis ir neturi nieko bendra su chemine evoliucija.

Genetinei informacijai įrašyti naudojamas vienas genetinis kodas. Jeigu vienoje laboratorijoje paaiškėja baltymo aminorūgščių seka, tai kitoje laboratorijoje galima užrašyti atitinkamas DNR (arba RNR) nukleotidų sekas ir atvirkščiai.

Naudojimui klasėje galima pasiūlyti keletą darbo formų, pagrįstų atitinkamų polipeptidų nukleotidų ir aminorūgščių žemėlapių užpildymu (1–4 priedai). Tai gali būti individualus arba grupinis darbas. Grupinį darbą galima suvokti kaip atskirų biotechnologijų laboratorijų, kurių kiekviena atlieka tam tikrą operaciją, darbą. Atskiri mokiniai ar grupės keičiasi kortelėmis, palaipsniui jas pildydami. Darbo pabaigoje ekspertų grupė arba vienas ekspertas (tai gali būti mokytojas) patikrina korteles, nustato klaidas-mutacijas.

Darbo sudėtingumas priklausys nuo gebėjimo naudotis mokomoji medžiaga: genetinio kodo lentelės, reduplikacijos, transkripcijos ir vertimo schemos, komplementarumo lentelės, genetinio kodo savybės ir kt. Pamokai gali būti suteiktas laboratorinio, praktinio, savarankiško ar kontrolinio darbo pobūdis.

Tikslinti užduotis geriau naudoti mažų polipeptidų, pavyzdžiui, kai kurių peptidinių hormonų, žemėlapius. Tam patogu naudoti hormonų vazopresino ir oksitocino oligopeptidus, taip pat metioniną ir leuciną-enkefalinus – natūralius endorfinus, gaminamus gyvūnų ir žmonių organizme (1-4 priedai). Vazopresinas ir oksitocinas turi platų veikimo spektrą, o endogeninės į morfiną panašios medžiagos atkreipia dėmesį į priklausomybės nuo narkotikų problemą ir narkotikų poveikio paaiškinimą.

Kortelėse gali būti medžiaga iš skyriaus „Ląstelės chemija“, būtent aminorūgščių formulės ir savybės. Vazopresino ir oksitocino oligopeptiduose yra SH turinčių aminorūgščių (cisteino), kurios sudaro disulfidinius tiltelius antrinėje peptido struktūroje, o tai gali atspindėti užduoties sudėtingumo laipsnį.

Kortelėse yra kodonai-terminatoriai, kurie turi būti įrašyti su atitinkamais DNR arba RNR grandžių tripletais. Taip pat įtrauktas metionino aminorūgšties iniciatoriaus kodonas, kuris šiuo atveju yra grandinės pradžioje.

Pirmaujančios sekos po iniciatoriaus kodono (ir atitinkamų aminorūgščių) nukleotidai nėra įtraukti į žemėlapių turinį, nes jie nėra būtini genetinei informacijai apdoroti ir apdorojimo (proteolizės) metu pašalinami iš aminorūgščių sekos.

Siūlomas mokinių darbas su kortelėmis ir genetinės informacijos vertimo lentelių pildymas (reduplikacija, transkripcija, vertimas), formulių rašymas ir aminorūgščių žymėjimas gali būti skaičiuojamas 1-2 pamokoms, priklausomai nuo užduoties sudėtingumo ir pobūdžio.

Pamokos pabaigoje mokiniai vertinami pažymiais ir suformuluojamos šios išvados.

Genetinė informacija yra universali. Gyvybės formų su kitais genetiniais kodais nerasta, t.y. genetinis kodas yra vienodas visiems organizmams, o kito genetinio kodo nėra. Šis kodas turi pakankamai galimybių apibūdinti visą baltymų molekulių įvairovę.

Žemėlapiuose vartojamos visuotinai priimtos santrumpos: mRNR – informacinė RNR; kDNR – koduojanti DNR grandinė; komp. DNR yra papildoma DNR grandinė. Aminorūgščių kodonas pasirenkamas savavališkai, kaip vienas iš galimų, leistinų studentų darbe.

Pamokai naudojami kortelių variantai, kuriuose trūksta kurios nors vienos eilutės, t.y. yra 5 kiekvienos kortelės variantai. Atitinkamai, darbas gali būti suskirstytas į konkretų skaičių studentų ir grupių. Galite pasiūlyti darbą prie kitų žemėlapių kitiems peptidams, kurių skaičius praktiškai neribojamas.

1 priedas

Metioninas-enkefalinas - smegenų žievės branduolių hormonas, endogeninis opioidinis peptidas, susidedantis iš 5 aminorūgščių

2 priedas

Leucinas-enkefalinas – smegenų žievės branduolių hormonas, endogeninis opioidinis peptidas, susidedantis iš 5 aminorūgščių

3 priedas

Vasopresinas – antidiurezinis hormonas – gaminamas hipofizės, sukelia lygiųjų raumenų susitraukimą, mažina vandens išsiskyrimą, susideda iš 9 aminorūgščių su viena disulfidine jungtimi

480 RUB | 150 UAH | 7,5 USD ", MOUSEOFF, FGCOLOR", #FFFFCC ", BGCOLOR", # 393939 ");" onMouseOut = "return nd ();"> Disertacija - 480 rublių, pristatymas 10 minučių, visą parą, septynias dienas per savaitę

240 RUB | 75 UAH | 3,75 USD ", MOUSEOFF, FGCOLOR", #FFFFCC ", BGCOLOR", # 393939 ");" onMouseOut = "return nd ();"> Santrauka - 240 rublių, pristatymas 1-3 val., nuo 10-19 (Maskvos laiku), išskyrus sekmadienį

Damirovas Aslanas Hasanas oglu. Leucino-enkefalino, N-galinio tridekapeptido dinorfino ir jų analogų teorinė konformacinė analizė: IL RSL OD 61: 85-1 / 1277

Įvadas

I SKYRIUS. Literatūros apžvalga 8

1.1. Eksperimentiniai ir teoriniai peptidų konformacinės analizės metodai. devynios

1.3. Struktūrinė ir funkcinė peptidų struktūra 29

1.4. 39 atvirkštinė struktūrinė problema

1.5. Teorinės konformacinės analizės metodas „50

1.6. 56 tyrimo tikslai

II SKYRIUS. Leucino-Enkefalino teorinė konformacinė analizė 57

2.1. Biologinės leucino-enkefalino funkcijos 57

2.2. Leucino-enkefalino konformacinės galimybės 58

III SKYRIUS. Teorinė konfesinė leucino-enkefalino analogų analizė 69

3.1. Analoginis Tug1 - Gly2 - Gly3 - Phe4 - Leu5 - Arg6 70

3.2. Analoginis Ty ^ -D- Ala2- Gly3 ~ Phe4- Leu5 "72

3.3. Analoginis Tyi ^ -D- Ala2- Gly3- Phe4- Leu5- - Arg6 79

3.4. Analoginis Tyr * -D- Ala2- Gly3- Phe4- Ala5- - Arg6 84

3.5. Analoginis TyrX-D ~ Ala2- Gly3- Phe4- Gly5- - Arg6 88

3.6. Analoginis Tug1 -]) - Ala2- Gly3- Phe4- Ala5- - Lys6 91

3.7. Analoginis vilkikas ^ D- Ala2- Gly3- Phe4- Ala5- - Asn6 93

3,8 * Analoginis vilkikas ^ D * - Ala2- Gly3- Phe4-Aln5 ~ - Gin6 99

3.9. Analoginis vilkikas – ^ – D – Ala2 – Gly3 – Phe4 – Ala5 – – His6 103

3.10 * Analoginis vilkikas - ^ - D- Ala2- Glu3-N- MePhe4- - Leu5- Arg6 106

IV SKYRIUS. Dinorfino n-galinio trisskapeptido ir jo analogų teorinė konformacinė analizė

4.1 Dinorfino funkcijos ir jo erdvinės struktūros apskaičiavimo schema IZ

4.2. Fragmentai Arg – Arg7, Arg – Arg9, Arg –

Bys11, bys11- Lys13 116

4.3. Phe 4-Arg7 ir Arg 6-Arg9 121 fragmentai

4.4. Fragmentas Arg 9- Lys13 126

4.5. Fragmento vilkikas I * -Arg 9 129

4.6. Dynorphin 132 N-galo tridekapeptido molekulė

4.7. -Dinorfino I analogas - ІЗ 137

4.8. -Dinorfino I analogas - IZ 137

Literatūra 144

Įvadas į darbą

Bendra darbo charakteristika. Disertacinis darbas skirtas leucino-enkefalino, dinorfino N-galinio tridekapeptido ir daugelio jų analogų erdvinei struktūrai tirti teorinės konformacinės analizės metodu. Skaičiuojant molekulių konformaciją, potenciali energija imama kaip valentinių nesurištų atomų, elektrostatinės, toroidinės sąveikos ir vandenilio jungčių sąveikos energijų suma. Minimalios potencialios energijos paieškai buvo naudojamas konjuguotų gradientų metodas. Valstijos universitetas juos, S. M. Kirovo universalią programą, parašytą algoritmine kalba „FORTRAN“, Skaičiavimai atlikti elektroniniais kompiuteriais EC-I033, EC-I022 ir BESM-6,

Temos aktualumas. Daugelis biologinių procesų vyksta dalyvaujant baltymams ir hormonams. Natūralių oligopeptidų erdvinio organizavimo ir dinamines konformacines savybes išmanymas yra būtinas norint ištirti biologinių procesų atpažinimo, stimuliavimo, reguliavimo ir koordinavimo molekulinius mechanizmus, struktūrinių ir funkcinių ryšių fenomeną bei daugelio kitų didelių mokslo ir praktinių klausimų sprendimą. svarbą. Rentgeno struktūrinės analizės metodu galima nustatyti tik statines baltymų ir hormonų būsenas. Teorinė konformacinė analizė suteikia idėją ne tik apie erdvinę ** struktūrą, bet ir apie jos pokyčių potencialą. Todėl dirbant šia kryptimi galima gauti vertingos informacijos apie smulkias biologinių procesų detales atominiame-molekuliniame lygmenyje.

Darbo tikslas. Disertacinis darbas skirtas endogeninių peptidinių hormonų leucino-enkefalino, dinorfio, taip pat daugelio jų analogų molekulių erdvinės struktūros ir dinaminių konformacinių savybių tyrimui.

Teorinio požiūrio aprobavimas, leidžiantis numatyti analogų, turinčių tam tikras natūralių hormonų funkcijas, struktūras dar prieš sintezę ir biologinius tyrimus. Reikėjo rasti tokias chemines hormonų modifikacijas, kurios pailgintų jų veikimą arba selektyviai atkurtų vieną iš šių funkcijų. Tam reikėjo, pirma, išsiaiškinti natūralių hormonų pageidaujamų konformacinių būsenų geometrines ir energetines charakteristikas (tiesioginė struktūrinė problema), antra, tikslingai modifikuoti natūralių hormonų cheminę struktūrą taip, kad jų erdvinė struktūra atitiktų aiškiai apibrėžtos mažos energijos natūralaus peptido konformacijos (atvirkštinė struktūrinė problema).

Mokslinė naujovė. Pirmą kartą buvo nustatytos leucino-enkefalino, diaorfino n-galinio tridekapeptido ir daugelio jų analogų erdvinės struktūros ir konformacinės galimybės. Nustatyta, kad leucinas-enkefalinas gali turėti tik keletą skirtingų tipų mažos energijos struktūrų, kurių analogų skaičius yra žymiai sumažintas.

Leucino-enkefalino analogų konformacines būsenas galima suskirstyti į dvi grupes: analogus, kuriuose vyksta reikšmingi struktūriniai pokyčiai dėl pakeitimo, ir analogus, kuriuose pakeitus aminorūgštis pastebimas konformacinės pusiausvyros poslinkis į kai kurias natūralaus hormono formas. Nustatyta, kad dinorfino N-galo tridekapeptidas turi ribotą mažos energijos struktūrinių tipų rinkinį, kurių skaičius priklauso nuo

gamta aplinką... Rasti analogų, kurie imituoja tam tikras leucino-enkefalino ir dinorfino funkcines savybes.

Praktinė vertė. Remiantis leucino-enkefalino ir dinorfino I-I3 aminorūgščių seka, nustatytos molekulių konformacinės galimybės ir trimatės struktūros, kurių žinios būtinos tiriant šių molekulių biologinį aktyvumą ir funkcionavimo mechanizmą, kaip taip pat tikslinė analogų paieška.

Išbandytas teorinis požiūris ir ištirta erdvinė analogų struktūra. Tyrimai yra naudingi tikslinei šių molekulių, turinčių specifines funkcijas, analogų sintezei. Atliktas skaičiavimas parodė galimybę numatyti hormonų geometriją ir konformacines galimybes bei jų analogų cheminę struktūrą su žinomos savybės naudojant teorinės konformacinės analizės metodą.

Pagrindinės apsaugos nuostatos: I. Leucino-enkefalino H - Tyr 1 - Gly 2 - Gly 5 - Phe ^ ~ Leu ^ -OH ir šių ЄGO analogų erdvinės struktūros skaičiavimo rezultatai: H-Tyr 1 -Gly 2 -Gly 5 -Phe 4 - Leu5-Arg6-OH,

H-Tyr 1 -D-Ala 2 -Gly 5 -Phe 4 -Leu 5 -OH,

H-Tyr 1 -D-Ala 2 -Gly 5 -Phe 4 -Leu 5 -Arg 6 -OH,

H-Tyr1-D-Ala2-Gly3-Phe4-Ala5-Arg6-OH,

H-Tyr 1 -D-Ala 2 -Gly 3 -Phe 4 -Ala 5 -Ly s 6 ~ 0H,

H-Tyr 1 -D-Ala 2 -Gly 5 -Phe 4 -Ala 5 -Asn 6 -OH,

H-Tyr 1 -D-Al a 2 -Gly 5 -Phe Z | "-Gly 5 -Arg 6 -OH,

H-Tyr 1 -D-Ala 2 -Gly 5 -Phe 4 -Ala 5 -Gln 6 -OH,

H-Tyr1-D-Ala2-Gly5-phe^-Ala5-His6-OH,

H-Tyr1-D-Ala2-Gly5-N-MePhe4-Leu5-Arg6-OH.

2. Dinorfino erdvinės struktūros skaičiavimo rezultatai

I-IZ H -Tug 1 -Gly 2 -Gly 5 -Phe 4 -Leu 5 -Arg 6 -Arg 7 -lie 8 -Arg 9 -Pro 10 -Lys 11 -Leu 12 -Lys 15 -one ir šie analogai: [b-

Ala 2] - ir (b-Ala 12] -dinorfinas.

Svarstomų natūralių ir sintetinių aminorūgščių sekų cheminės struktūros ir erdvinio susidarymo ryšio aptarimas,

Tikslinga leucino-enkefalino ir dinorfino molekulių cheminių modifikacijų, stabilesnių ir atkuriančių natūralių peptidų biologines funkcijas, paieška.

Darbo aprobavimas. Apie darbo rezultatus pranešta VI sąjunginiame simpoziume apie tarpmolekulinę sąveiką ir molekulių konformacijas (Vilnius, 1982), I visos sąjungos biofizikos kongrese (Maskva, 1982), 1982 m. moksline konferencija skirta 1983 metų tiriamojo darbo rezultatams (Baku, 1984), Respublikinėje jaunųjų fizinės ir cheminės biologijos mokslininkų konferencijoje (Baku, I98I), taip pat Optikos ir molekulinės fizikos katedros bei Probleminės laboratorijos seminaruose. „Molekuliniai biofizikai“.

Publikacija. Pagrindinis baigiamojo darbo turinys pateiktas septyniose publikacijose.

Darbo struktūra ir apimtis. Disertacinis darbas pateiktas 159 puslapių spausdinimo mašinėle, susideda iš įvado, keturių skyrių ir išvadų, 10 paveikslų, 35 lentelės ir cituojamos literatūros sąrašas, iš jų 135 pavadinimai.

Tiesioginė struktūrinė problema

Tiesiogine struktūrine problema turime omenyje molekulės kinformacinių charakteristikų nustatymą pagal jos cheminę struktūrą. Šios natūralių oligopeptidų problemos sprendimas parodytas lentelėje. Aš buvau pastatytas remiantis šiomis prielaidomis.

Aminorūgščių seka visiškai lemia olPigopeptido molekulės erdvinę struktūrą. 2.Oligopeptidų konformacinės būsenos fiziologinėmis sąlygomis turi minimalią potencialią energiją. 3. Natūralių oligopeptidų erdvinė struktūra atitinka aminorūgščių sekos įpakavimą. 4. Kompaktiškose oligopeptidų struktūrose yra nuoseklumas tarp visų trumpų, vidutinių ir ilgų intramolekulinių sąveikų.

Arti reiškia tam tikros liekanos šoninės grandinės sąveiką su dviem gretimomis peptidų grupėmis; po viduriu - liekanos sąveika su keturiais kaimynais abiejose sekos pusėse; po tolimaisiais - sąveikos su tolimesniais likučiais išilgai grandinės (I pav.). Artimo diapazono sąveika lemia laisvųjų monopeptidų konformacines galimybes. Kiekybinę šio komponento idėją galima pateikti atlikus atitinkamų N-acetil-l-amino rūgščių metilamidų konformacinę analizę. Šiuo metu visoms 20 standartinių α-aminorūgščių buvo gauti optimalių konformacijų rinkiniai, kurie yra geresni artimos sąveikos požiūriu, tinkami bet kuriai aminorūgščių sekai apskaičiuoti. 2a paveiksle parodytas potencialus N-acetil-l-alanino metilamido molekulės paviršius kaip dvikampių kampų y ir m / r funkcija. Paviršiuje yra keturios mažos energijos B, H, b ir P sritys. Neinformaciniai 20 standartinių aminorūgščių tr- \ jr y ib žemėlapiai, kurių šoninėse grandinėse nėra šakų ties C atomu, yra labai Uždaryti. Potencialūs N-acetil-L-valino ir L-izoleucino metilamidų paviršiai turi tokias pačias, bet šiek tiek siauresnes, mažai energijos vartojančias sritis (P) pav. 3. N-acetil-l-prolino metilamido molekulės potencialus paviršius turi du minimumus, atitinkančius kampo reikšmes „r“ -60 (R) ir -140 (B), 4 pav.

Teorinės prognozės dėl informacijos galimybių ir N-acetil-o-aminorūgščių metilamidų konformacinės pusiausvyros padėties polinėse ir nepolinėse terpėse atitinka daugelio šių junginių eksperimentinius duomenis, gautus naudojant BMR, ORD, CD ir IR spektroskopiją. , taip pat dipolio momentai ir dujų-skysčio osmometrija \ p! 65]. Tuo pačiu metu, palyginus šių molekulių skaičiavimo rezultatus su žinomos trimatės struktūros baltymuose esančių aminorūgščių likučių geometrija, paaiškėjo, kad pagrindinės grandinės kampų tr, J \ T eksperimentinės vertės. visos liekanos yra tik mažai energijos naudojančiose srityse (0 m 4,0 kcad / mol) konformacinių žemėlapių m / - t / g laisvųjų monopeptidų. Taip pat yra patenkinamas atitikimas tarp galimo paviršiaus Y f, Y "N-acetil-ot-aminorūgščių metilamidų skerspjūvių iki maždaug I ir šoninių grandinių konformacinių būsenų trimatėje baltymo struktūroje [bb - 68]. Koreliacijos tarp visų natūraliose sekose esančių aminorūgščių liekanų geometrijos ir laisvųjų monopeptidų mažos energijos būsenų nustatymas. Koreliacijos buvimas parodė, kad trumpojo nuotolio sąveika lemia visų standartinių likučių leistinų erdvinių formų rinkinius. visų likučių būsenos. Tikros yra tik tos likučių konformacijos, kurios yra palankesnės artimos sąveikos požiūriu, kurių derinys tam tikroje aminorūgščių sekoje užtikrina naudingiausių stabilizuojančių tarpmedžiagų kontaktų susidarymą. Įprasta bet kurio natūralaus peptido struktūra pasirodo esanti likučių konformacinių būsenų seka, o ne pačios būsenos. Situacija čia iš esmės yra analogiška natūralių peptidų cheminei struktūrai.

Dėl daugybės pradinių variantų, kuriuos galima sudaryti iš mažos energijos likučių konformacijų, tiesioginis tiesioginės struktūrinės problemos sprendimas įmanomas tik trumpomis, ne didesnėmis kaip 4-5 vienetų, sekomis. Didesnės molekulinės masės peptidams tikslą galima pasiekti tik padalinus visą užduotį į keletą mažiau sudėtingų užduočių ir jas nuosekliai sprendžiant. Galimybė naudoti fazinį metodą atsiranda dėl to, kad visos artimo, vidutinio ir ilgo nuotolio sąveikos yra nuoseklios. Tuo remiantis buvo gautas sprendimas daugeliui tiesioginių struktūrinių problemų, susijusių su labai sudėtingais oligopeptidais ir mažos molekulinės masės baltymais.

Leucino-enkefalino konformacinės savybės

Pakeitus ketvirtąją BPPk ir N -MeAla peptidų liekaną, 4 BPPc OOOTBeTCTBeHHO Ha D -Ala - IR D -N ChIeAIa - BPPg BCV CTpyK turai, leidžiami L konfigūracijos molekulėms, bus uždrausti molekulėms. su kita konfigūracija. Todėl sintetiniai analogai D - Ala4 - BPPg ir D - N - MeAia 4 BPPg neturės natūralaus junginio fiziologinių savybių. Alternatyvus konstrukcijų draudimas galioja, jei pakeista b liekana yra prieš proliną. Bet net jei šio apribojimo nesilaikoma, D-aminorūgšties, ypač pakeistos azotu, įtraukimas į b seką gali pasirodyti labiausiai efektyvus būdas atvirkštinės struktūrinės problemos sprendimai. Tai priklauso nuo konkrečios sekos, natūralaus peptido konformacinių galimybių ir tyrimo tikslo. Taigi, b liekanos, esančios B būsenos interesų struktūroje, pakeitimas D liekana visada lems jos draudimą. Jei pakeista liekana turi pagrindinės grandinės L formą, tada, įtraukus D liekaną, padidėja atitinkamos konformacinės būsenos realizavimo tikimybė, nes tai sumažina šios liekanos trumpojo nuotolio sąveikos energiją ir išplečia jo kampų Y, Tsr leistinų verčių diapazonas (2 pav.), kuris gali lemti veiksmingesnių tarplikutinių kontaktų užmezgimą. Didelės galimybės kryptingai nustatyti joninę struktūrą atsiveria gliciną pakeitus L- ir D-alaninu. Pirmą kartą pakeitus, visos konformacijos, kuriose glicino kampai p, yr patenka į P sritį, bus uždraustos, o konformacijos su kampais tr glicinui srityje b taps mažiau tikėtinos. Jei Giy pakeičiama D-Ala, glicino B formos konformacijos bus neįmanomos ir mažiau tikėtina su B forma. Be to, D liekanos įtraukimas į grandinę paveiks peptido ryšį su peptidazėmis ir pailgins jo veikimą.

Napeptidinio miego hormono atvirkštinės struktūrinės problemos sprendimas taip pat bus sukonstruotas remiantis žinomu natūralios molekulės mažos energijos konformacijų rinkiniu ir jau minėtomis paprasčiausiomis ir natūraliai atsirandančiomis aminorūgščių sekų cheminėmis modifikacijomis.

Iki šiol sprendžiant atvirkštinę struktūrinę problemą buvo naudojami tokie aminorūgščių pakaitalai, kurių poveikis molekulės konformacinėms galimybėms buvo lengvai pritaikomas a priori įvertinimui, bent jau pagrindinės grandinės formos ir formos lygmenyje. Griežta kiekybinė analizė buvo reikalinga tik norint nustatyti konformacinių būsenų išdėstymo tvarką pagal energijos vertes siaurame pasirinktų variantų diapazone. Tačiau visi pakeitimai, nesusiję su glicino ir prolino liekanomis, nesukelia a priori jokių peptidinio okeleto formų ir formų pašalinimo. Tokių pakeitimų įtaka konformacinėms galimybėms priklauso ne tiek nuo trumpojo nuotolio sąveikų, kiek nuo vidutinio ir ilgo nuotolio sąveikų, t.y. iš labai sudėtingos intramolekulinės kontaktinės sistemos, kurią lemia ne atskiros liekanos, o visa seka. Kadangi situacija kiekvienu atveju yra unikali, keitimų pasekmes vis tiek įmanoma nustatyti net formų ir formų atžvilgiu tik skaičiavimais. Kitas svarstymo objektas – β-peptido analogas, kuriame Ala 2 ir Gly 8 pakeisti Vai 8. Galima tikėtis, kad į seką įtraukus dvi liekanas su stambiomis ir nelanksčiomis šoninėmis grandinėmis, labai pasikeistų. natūralaus nonapeptido konformacijos energijos pasiskirstymas. Tačiau prieš skaičiavimą buvo sunku manyti, kad VIII konformacija, kurios energija yra didžiausia 8-peptidui skirtoje eilutėje, taps globalia modifikuotos sekos struktūra. Paaiškėjo, kad abu valino likučiai gerai dera tik į JAV struktūrą, nekeičiant jos geometrijos ir nesunaikinant esamos sąveikų sistemos; šios struktūros stabilumas Vai"-analoge, palyginti su 8-peptidu, padidėja 8,0 kcal / mol.

Kitas &-peptidų sekos modifikavimas yra pastaba apie Asp for Asn, nereikšmingiausia steriškai, bet labai reikšminga elektroniniu požiūriu. Jis sukuria tikras tik vieno tipo eefeefe Asn 5-S-peptido struktūras, tarp kurių dominuoja Pa konformacija. Kaip rodo skaičiavimai, šiuo atveju pokyčiai susiję tik su dviem tarpmedžiaginėmis sąveikomis su Rt, ty Asn kontaktais su Gin ir su Trp. Neigiamo krūvio nebuvimas liekanoje penktoje padėtyje, kuri yra pagrindinė Pa struktūroje, pašalina elektrostatinį atstūmimą tarp pirmosios poros liekanų (apie +6,8 kcal / mol natūraliam β-peptidui iki +0,2). Asn analogui). Tačiau tuo pačiu metu išnyksta stabilizuojanti polinė sąveika tarp antrosios poros liekanų, tačiau tai S-peptidui Pa konformacijoje yra daug mažiau efektyvi (-3,0 kcal / mol).

Analoginis Tyi ^ -D- Ala2- Gly3- Phe4- Leu5- - Arg6

Mūsų gautos mažos energijos konformacijos [р-Ala 2] -LEK pateiktos lentelėje. 9, kiekvienos pagrindinės grandinės formos -LEK stabiliausios konformacijos energetinės charakteristikos pateiktos lentelėje. 10, Skaičiavimo rezultatai parodė, kad LEC sekoje Gly fc pakeitimas D-Alar lemia stiprią konformacijos, pagrindinės grandinės formų ir formų energetinę diferenciaciją. Iš 16 galimų struktūrų tipų tik trys konformacijos, būtent ffff, fffe ir efff, pasirodė esančios mažos energijos (9 lentelė). Skirtingai nuo LEK molekulės, jos analogo efekto formos konformacijos yra didelės energijos. Jų santykinė energija padidėjo vidutiniškai 3,0 kcal / mol, palyginti su tos pačios formos LEK molekulės konformacijomis. Matyt, taip yra dėl to, kad mažos energijos efff formos konformacijose antroji liekana yra pagrindinės grandinės B formoje, kuri yra mažiau tinkama D-stereoizomerui.

LEK analogo pasaulinė struktūra yra LP% L32 ffff formos šioje konformacijoje, dipeptidų sąveika prisideda –9,2 kcal/mol, tripeptido –1,7 kcal/mol, tetrapeptido-nne –3,3 kcal/mol ir pentapeptido –10,1 kcal. / mol. tai paskutinis komponentas, dėl kurio ši konformacija yra naudingiausia. Fffe formos B2PHB2B32 konformacijos energija yra tik 0,1 kcal / mol didesnė nei pasaulinės konformacijos energija. Čia penta-peptido sąveika tarp Tyr ir Leu liekanų yra silpnesnė, o tri- ir tetrapeptidų sąveika yra stipresnė. Didžiausią indėlį į šios konformacijos stabilizavimą įneša dispersinė sąveika (-20,7 kcal / mol). kurio energija lygi 3,0 kcal / mol. Remiantis skaičiavimo rezultatais, galima daryti prielaidą, kad fiziologinėmis sąlygomis D-Ala-LEK analogas neatliks visų natūraliai LEK molekulei būdingų funkcijų. Neįmanoma atlikti molekulės, kuriai įgyvendinti reikalinga effe tipo LEK struktūra. Taigi „Leitzsch-enkefalino analogo konformacinės analizės rezultatai leidžia daryti tokias prielaidas – pirma, šis analogas negalės atlikti visų LEC funkcijų, o tik tas, kuriose turėtų būti jo erdvinė struktūra. būti ffff, fffe ir iš dalies efff tipų, o antra, dėl pakeitimo? 2 aminorūgščių liekanos Gly ant D - Ala, analogo molekulė įgyja didesnį atsparumą skilimo fermentų veikimui, dėl to sulėtėja šio analogo fermentinė hidrolizė organizme ir dėl to pailgėja jo veikimas.

Šio LEK molekulės analogo erdvinė struktūra buvo ištirta remiantis optimaliomis dviejų kitų analogų ir -LEK, nagrinėtų aukščiau, konformacijomis. Gautos mažos energijos -LEK analogo konformacijos pateiktos lentelėje. II, o kiekvienos pagrindinės grandinės formos stabiliausių konformacijų energetinės charakteristikos – lentelėje. 12.

28 šio analogo konformacijų santykinė energija yra mažesnė nei 5,0 kcal / mol. Jie visi priklauso septyniems skirtingos formos pagrindinė grandinėlė, penkios formos. Mažos energijos -LEK analogo versijos, paimtos kaip skaičiavimo pagrindas, pasirodė esąs daug žadančios ir buvo paliktos p-Ala2, Arg 6] -analogui. β-LEK analogo pagrindinės grandinės mažos energijos formos, gautos atlikus jo konformacinę analizę, parodytos 8 pav.

B2PRR2B21B5522 konformacijos ffffe formos santykinė energija yra 0,9 kcal/mol. Kaip matote, pirmosios dvi sąveikos šioje konformacijoje yra silpnesnės nei visuotinėje, o heksapeptido sąveika yra labai maža,

Konformacijos% PEB3B32% 22 formos fffee santykinė energija yra 3,2 kcal / mol, aš turiu stabilizuojantį poveikį šioje konformacijoje! daugiausia di- ir pentapeptidų sąveikos. Jie yra lygūs atitinkamai -8,4 ir -9,3 kcal / mol. Apskritai nevalentinės sąveikos turi stiprų stabilizuojantį poveikį, maždaug -29,0 kcal / mol,

T, o, galima daryti prielaidą, kad -LEK molekulė gali išlaikyti tik kai kurias natūralaus hormono biologines funkcijas. Tačiau tikėtina, kad jo veikimas organizme užsitęs, analoginis vilkikas – D-Ala 2-Gly 3-Phe 4-A1a 5-Arg 6.

Kadangi šio analogo erdvinė struktūra buvo tiriama remiantis aukščiau pateiktos molekulės [p-A1a 2t Arg 6] -LEK skaičiavimo rezultatais, tai šiai molekulei buvo apskaičiuotos tik penkių geriausių peptido skeleto formų konformacijos, t. : ffff, ffffe, effff, efffe ir fffee Rastos pageidaujamos konformacijos pateiktos lentelėje. 13, o kiekvienos nagrinėjamos pagrindinės grandinės formos stabiliausių konformacijų energetinės charakteristikos pateiktos lentelėje. keturiolika

Phe 4- Arg7 ir Arg 6- Arg9 fragmentai

Pirmą kartą pabrėžė Goldstein ir kt. [I27I iš kiaulės hipofizės ekstrakto N-galo tridekapeptidas dinorfinas turi viso peptido biologinį aktyvumą, dinorfino seka (I-III) apima leucino-enkefaliną. Dinorfino aminorūgščių seka nustatyta derinant automatinį Edmano metodą ir hidrolizę su karboksipeptidazėmis A ir Y \ l28j. Daroma prielaida, kad dinorfinas yra dviejų peptidų IA (N-galo 17 narių fragmentas) ir IB (C-galo 13 narių fragmentas) pirmtakas, kurie susidaro fermentinės Lyz-Arg 19 peptidinės jungties hidrolizės metu. .

Dinorfinas skiriasi nuo kitų opiatų peptidų tuo, kad jis sąveikauja su klubinės žarnos preparato opiatų receptoriais jūrų kiaulytė 50 kartų stipresnis už p-endorfiną, 200 kartų stipresnis už morfijų ir 700 kartų stipresnis už LEK. Dinorfinas gali atlikti vaidmenį reguliuojant reakcijas į vandens-druskų apykaitos pokyčius, taip pat dalyvauti procesuose, susijusiuose su gimdymu ir maitinimu.Dinorfino biologinis aktyvumas buvo atsparus sunaikinimui cianogeno bromido.

Dinorfinas turi ypatingą poveikį analgezijai, kurią pelėms sukelia opioidai, tokie kaip morfinas, β-endorfinas (EMB) ir leucino-ankefalino analogai. Jis susilpnina analitinį morfino poveikį, sustiprina didelių RER dozių analgetinį poveikį, nesusilpnindamas mažų RER dozių poveikio; Dinorfinas (I-13) nesukelia nuskausminimo. Manoma, kad dinorfinas turi moduliuojantį poveikį morfino, RER ir kai kurių kitų endogeninių opioidų analitiniam poveikiui.

Dinorfinas taip pat veikia pelių elgseną, padidindamas alkio jausmą, kai skiriamas į smegenis, tačiau šio poveikio nalakone nepašalina # Dinorfino (I-I3) veikimą nalakone visiškai blokuoja, tačiau 13 kartų daugiau. reikalinga dinorfino (I-I3) aktyvumui slopinti didesnė jo koncentracija nei LEK ar normorfino veikimui slopinti. Didelio grynumo pelių smegenų membranos greitai skaido dinorfiną (I-I3), o tai rodo atitinkamos proteazės buvimą smegenų membranose.

Kazarossian ir sotr. gautas labai jautrus specifinis antiserumo (Ac) kiekis su biologiškai aktyvaus dinorfino fragmento I-I3 konjugatu Preparatas Ac nereaguoja apie LEK, kuris yra dinorfino (I-I3) struktūros dalis. Kryžminės Ac reakcijos su sutrumpintais dinorfino fragmentais (I-I3) tyrimas parodė, kad lizino-13 C-galinė liekana ir laisvoji amino grupė Tg nėra būtinos dinorfino (I-I3) imunoreaktyvumui. Tuo pačiu metu nuoseklus dinorfino (I-I3) trumpėjimas nuo C-galo, pradedant nuo 12-osios liekanos, veda prie laipsniško imunoreaktyvumo mažėjimo, kuris po 9-osios liekanos pašalinimo tampa itin žemas ir jo praktiškai nėra. dinorfine (1-5).tuos. leucinas-enkefalinas Tame pačiame darbe buvo parodyta, kad Gly pakeitimas β-Ala2 dinorfine (I-I3) sumažina imunoreaktyvumą.

Chavkinas ir Goldsteinas [іЗЗ] tyrė įvairius dinorfino molekulės (I-ІЗ) regionus sąveikaujant su jūrų kiaulytės raumenų nervinio rezginio receptoriais. Amino rūgščių pašalinimas iš dinorfino C-galo (I-I3) parodė, kad lizinas-13, lizinas-H ir argininas-7, matyt, reikalingi norint išlaikyti aukštą peptido sąveikos su receptoriais lygį. Pašalinus N-galinį tiroziną, buvo prarastas peptido biologinis aktyvumas „Autoriai \ _133“ \ teigia, kad TT 7 Lys ir Arg, matyt, reikalingi sąveikos su dinorfino receptoriais (I-I3) specifiškumui pasireikšti. ), kurie skiriasi nuo mu receptorių Wüster ir kt., kurioms pelėms vienu metu 6 dienas buvo sušvirkšta -LEC (I) kaip delta-opiatų receptorių agonistas (-0P) ir sufentanilis (P) kaip agonistas (I-I3), -LEK, LEK, sufentanilis ir kt. ant kraujagyslių preparato, kai I + II tolerantiškų pelių koncentracija yra 140 - 2500 kartų didesnė nei kontrolinėms pelėms, gavome, kad dinorfino (I-I3) aktyvumas, remiantis tuo, autoriai. rodo, kad yra opiatų receptorių, būdingų dinorfinui (I-I3) ir veikiančių nepriklausomai nuo f- ir oOP, todėl dinorfinas (I-I3) ir LEK sąveikauja su skirtingomis opiatų receptorių populiacijomis...

Spektroskopiniais metodais tirta dinorfino (I-13) struktūra vandenyje ir kitose medžiagose.Dinorfino vandeninių tirpalų CD spektrai rodo jo netvarką ir labai labilią struktūrą.matyt dėl ​​to, kad dinorfino molekulė (I-I3) pagal fiziologinės sąlygos nėra statistiškai svyruojanti ritė, bet turi aiškiai apibrėžtą izoenergetinių konformacijų rinkinį skirtingi tipai Atsižvelgiant į didelį dinorfino atliekamų funkcijų skaičių, galima tikėtis, kad šis rinkinys yra labai reprezentatyvus. Norint ištirti struktūrinę ir funkcinę oligopeptido organizaciją atominiu-molekuliniu lygmeniu, būtina žinoti visą mažos energijos ir fiziologiškai „aktyvių“ molekulės konformacinių būsenų rinkinį. Šios problemos sprendimą mes gavome N-galo tridekapeptido dinorfinui ir daugeliui jo analogų taikydami teorinės konformacinės analizės metodą polinėse ir nepolinėse terpėse.

Jau šimtmečius opiatai, ypač morfijus, buvo naudojami kaip skausmą malšinantys vaistai. 1680 metais Thomas Sydenhamas rašė: „Tarp visų vaistų, kuriuos Visagalis skyrė žmogui, siekdamas palengvinti jo kančias, nėra universalesnio ir veiksmingesnio už opiumą“. Bet kodėl stuburinių smegenyse yra aguonų sėklų alkaloidų receptorių? Neurofarmakologai teigė, kad opiatų receptoriai nėra skirti sąveikauti su augalų alkaloidais, o suvokti endogeninius skausmo pojūčio reguliatorius. Remiantis šiuo požiūriu, morfinas turi farmakologinį poveikį tik todėl, kad jis imituoja gyvūno organizme esančias medžiagas. Šis klausimas buvo galutinai išspręstas 1975 m., kai Johnas Hughesas iš kiaulės smegenų išskyrė du peptidus, turinčius panašią veiklą į opiatus. Šių panašių pentapeptidų, vadinamų metioninu-enkefalinu ir leucinu-enkefalinu, yra didelis skaičius kai kuriose nervų galūnėse. Atrodo, kad jie dalyvauja su skausmu susijusios jutiminės informacijos integravime.

Po metų Rogeris Guilleminas iš tarpinės hipofizės skilties išskyrė ilgesnius peptidus – endorfinus. Endorfinai turi beveik tokį patį gebėjimą sumažinti skausmo pojūtį kaip ir morfijus (esant tokiai pačiai koncentracijai). Endorfinai patenka į laboratorinių gyvūnų smegenų skilvelius

Ryžiai. 35.16. Metionino-enkefalino (A), leucino-enkefalino (B) ir P – endorfino (C) aminorūgščių sekos. Jiems bendra tetrapeptidų seka parodyta mėlyna spalva.

nuostabus veiksmas. Taigi P-endorfinas kelioms valandoms sukelia gilų viso kūno nuskausminimą, o per šį laikotarpį kūno temperatūra mažėja. Be to, gyvūnai tampa kvaili ir guli išsibarstę. Po kelių valandų endorfinų veikimas išnyksta ir gyvūnai vėl elgiasi įprastai. Taip pat paaiškėjo nuostabus faktas kad endorfinų veikimas išnyksta praėjus kelioms sekundėms po naloksono (35.17 pav.) – gerai žinomo morfino antagonisto – vartojimo. Remiantis endorfinų sukeltas elgesio reakcijas, šie peptidai paprastai dalyvauja reguliuojant emocines reakcijas. Daugelis metodų, reikalingų šiai hipotezei patikrinti, jau buvo sukurti. Taigi, norint nustatyti itin mažus peptidų, pavyzdžiui, endorfinų, kiekius, naudojamas radioimuninis tyrimas, kuris sujungia radioizotopų metodų jautrumą su imuninio atsako specifiškumu. Čia mes susiduriame su naujos ir daug žadančios neurologijos ir neuropsichiatrijos srities aušra.

Acetilcholinas išsiskiria iš somatinių motoneuronų (neuroraumeninių sinapsių), preganglioninių skaidulų, poganglioninių cholinerginių (parasimpatinių) autonominės nervų sistemos skaidulų ir daugelio CNS neuronų (bazinių ganglijų, motorinės žievės) aksonų išsišakojimų. Jis sintetinamas iš cholino ir acetil-CoA naudojant cholino acetiltransferazę, sąveikauja su kelių tipų cholinerginiais receptoriais. Trumpalaikę ligando sąveiką su receptoriumi sustabdo acetilcholinesterazė, kuri acetilcholiną hidrolizuoja į choliną ir acetatą.

Botulino toksinas Clostridium botulino slopina acetilcholino sekreciją.

Organiniai fosforo junginiai(FOS) slopina acetilcholinesterazę, todėl sinapsiniame plyšyje padidėja acetilcholino kiekis. Apsinuodijus FOS, pralidoksimas skatina FOS atsiskyrimą nuo fermento, o atropinas apsaugo cholinerginius receptorius nuo sąveikos su pertekliniu neurotransmiterio kiekiu.

Rupūžių išmatų toksinai Amanita faloidų ne tik slopina acetilcholinesterazės aktyvumą, bet ir blokuoja cholinerginius receptorius.

Dopaminas

Dopaminas- neuromediatorius, esantis kai kurių periferinių nervų aksonų ir daugelio centrinės nervų sistemos neuronų (substantia nigra, vidurinių smegenų, pagumburio) galuose. Po sekrecijos ir sąveikos su receptoriais dopaminas aktyviai fiksuojamas presinapsiniame terminale, kur jį skaido monoaminooksidazė. Dopaminas metabolizuojamas, sudarydamas daugybę medžiagų, įskaitant. homovanilino rūgštis.

Šizofrenija. Sergant šia liga, padidėja D 2 -dopamino receptorių skaičius. Antipsichoziniai vaistai sumažina dopaminerginės sistemos aktyvumą iki normalaus lygio.

Paveldima chorėja- žievės ir striatumo neuronų disfunkcija - taip pat kartu su padidėjusiu dopaminerginės sistemos reaktyvumu.

Parkinsono liga- patologinis neuronų skaičiaus sumažėjimas juodojoje substantioje ir kitose smegenų srityse, kai sumažėja dopamino ir metionino-enkefalino kiekis, vyrauja cholinerginės sistemos poveikis. Taikymas L-DOPA didina dopamino kiekį, amantadinas skatina dopamino sekreciją, bromokriptinas aktyvina dopamino receptorius. Anticholinerginiai vaistai mažina cholinerginės sistemos aktyvumą smegenyse.

Norepinefrinas

Norepinefrinas yra išskiriamas iš daugumos postganglioninių simpatinių skaidulų ir yra neurotransmiteris tarp daugelio centrinės nervų sistemos neuronų (pvz., pagumburio, melsvos dėmės). Susidaro iš dopamino hidrolizės būdu su dopaminu β-hidroksilazė. Norepinefrinas saugomas sinapsinėse pūslelėse, po išsiskyrimo sąveikauja su adrenerginiais receptoriais, reakcija sustoja, nes presinapsinė dalis sulaiko norepinefriną. Norepinefrino kiekį lemia tirozino hidroksilazės ir monoaminooksidazės aktyvumas. Monoamino oksidazė ir katecholis O-metiltransferazė paverčia norepinefriną neaktyviais metabolitais (normetanefrinu, 3-metoksi-4-hidroksi-feniletilenglikoliu, 3-metoksi-4-hidroksimandelio rūgštimi).

Norepinefrinas- galingas vazokonstriktorius, poveikis atsiranda, kai neuromediatorius sąveikauja su kraujagyslės sienelės MMC.

Serotoninas

Serotoninas(5-hidroksitriptaminas) yra daugelio centrinių neuronų (pvz., siūlių branduolių, kylančiojo tinklinio aktyvinimo sistemos neuronų) neuromediatorius. Pirmtakas yra triptofanas, hidroksilintas triptofano hidroksilaze iki 5-hidroksitriptofano, po kurio dekarboksilinamas dekarboksilaze L-amino rūgštys. Jį skaido monoaminooksidazė ir susidaro 5-hidroksiindolacto rūgštis.

Depresija būdingas dviejų neuromediatorių (norepinefrino ir serotonino) skaičiaus sumažėjimas ir jų receptorių ekspresijos padidėjimas. Antidepresantai mažina šių receptorių skaičių.

Manijos sindromas. Esant tokiai būklei, sumažėjus serotonino ir adrenerginių receptorių kiekiui, padidėja norepinefrino kiekis. Litis mažina norepinefrino sekreciją, antrųjų pasiuntinių susidarymą ir padidina adrenerginių receptorių ekspresiją.

Gama-aminosviesto rūgštis

Gamma-aminosviesto rūgštis(Β-aminosviesto rūgštis) yra centrinės nervų sistemos (bazinių ganglijų, smegenėlių) slopinantis neurotransmiteris. Jis susidaro iš glutamo rūgšties, veikiant glutamo rūgšties dekarboksilazei, iš ekstraląstelinės erdvės paimamas presinapsine dalimi ir skaidomas veikiant GABA transaminazei.

Epilepsija- staigūs sinchroniniai neuronų grupių aktyvumo pliūpsniai įvairiose smegenų srityse yra susiję su slopinamojo poveikio sumažėjimu -aminosviesto rūgštis... Fenitoinas stabilizuoja neuronų plazmolemą ir sumažina per didelę neuromediatoriaus sekreciją, fenobarbitalis padidina GABA prisijungimą prie receptorių, valproinė rūgštis padidina neuromediatoriaus kiekį.

Signalizacijos būsena- psichozinė reakcija, susijusi su GABA slopinamojo poveikio sumažėjimu. Benzodiazepinai skatina neurotransmiterio sąveiką su receptoriumi ir palaiko slopinamąjį poveikį g-aminosviesto rūgštis.

Beta endorfinas

Beta endorfinas(? -Endorfinas) yra daugelio centrinės nervų sistemos neuronų (pagumburio, smegenėlių migdolų, talamo, melsvos dėmės) polipeptidinio pobūdžio neuromediatorius. Proopiomelanokortinas transportuojamas išilgai aksonų ir peptidazių skaidomas į fragmentus, iš kurių vienas yra ? -endorfinas... Neuromediatorius išskiriamas sinapsėje, sąveikauja su postsinapsinės membranos receptoriais, o vėliau yra hidrolizuojamas peptidazių.

Medžiaga P

Medžiaga P- peptidinio pobūdžio neuromediatorius centrinės ir periferinės nervų sistemos neuronuose (baziniuose ganglijose, pagumburyje, stuburo mazguose). Skausmo dirgiklių perdavimas realizuojamas medžiagos P ir opioidinių peptidų pagalba.

Medžiaga P(iš angl. pain, pain) – neuropeptidas iš tachikininų šeimos, gaminamas tiek neuronų, tiek nenervinių ląstelių ir veikiantis kaip neurotransmiteris (baziniai ganglijos, pagumburis, nugaros smegenys, kur medžiaga P perduoda sužadinimą iš centrinio jautrus neuronas prie spinotalaminio trakto neurono; per opioidinius receptorius enkefalinas iš tarpkalinio neurono slopina medžiagos P sekreciją iš jutimo neurono ir skausmo signalų laidumą). Medžiaga P taip pat didina odos kraujagyslių sienelių pralaidumą, atlieka smegenų arteriolių SMC vazodilataciją arba vazokonstrikciją, skatina seilių liaukų sekreciją ir kvėpavimo takų bei virškinimo trakto SMC susitraukimą. Medžiaga P taip pat veikia kaip uždegimo tarpininkas.

Metioninas-enkefalinas ir leucinas-enkefalinas

metioninas- enkefalinas ir leucinas- enkefalinas- maži peptidai (5 aminorūgščių liekanos), esantys daugelyje centrinės nervų sistemos neuronų (baldus, talamus, uodegos branduolys, centrinė pilkoji medžiaga). Kaip ir endorfinai, jie susidaro iš proopiomelanokortino. Po sekrecijos jie sąveikauja su peptiderginiais (opioidiniais) receptoriais.

Dinorfinai

Šią neurotransmiterių grupę sudaro 7 panašios aminorūgščių sekos peptidai, kurie yra tų pačių anatominių sričių neuronuose kaip ir enkefalinerginiai neuronai. Susidaro iš prodinorfino, inaktyvuojamas hidrolizės būdu.

Glicinas, glutamo ir asparto rūgštys

Šios aminorūgštys kai kuriose sinapsėse yra neurotransmiteriai (glicinas nugaros smegenų interneuronuose, glutamo rūgštis smegenėlių ir nugaros smegenų neuronuose, asparto rūgštis žievės neuronuose). Glutamo ir asparto rūgštys sukelia sužadinimo reakcijas, o glicinas sukelia slopinamąjį atsaką.

Orlovas R.S., Nozdrachevas A.D. Normali fiziologija. - M .: GEOTAR-Media, 2009.688 p. skyrius6. Sinapsės. - Neurotransmiteriai. S. 87-88 +CD-ROM.

Parkinsono James (Parkinson James), anglų chirurgas (1755-1824); 1817 metais išleido knygą apie tremoro paralyžių.

Dopa(dioksifenilalaninas). Ši aminorūgštis yra išskirta iš Vicia faba L, yra aktyvus ir naudojamas kaip antiparkinsoninė priemonė, jos L-forma - levodopa ( L-DOPA, levodopa, 3-hidroksi- L-tirozinas, L-dihidroksifenilalaninas). DOPA yra dekarboksilazė (genas DDC, 107930, 7p11, EC 4.1.1.28) katalizuoja dekarboksilinimą L DOPA; fermentas dalyvauja dopamino, taip pat serotonino (iš 5? hidroksitriptofano) sintezėje.

OPIOIDINIAI PEPTIDAI, grupė natūralių ir sintetinių. peptidai, panašūs į opiatus (morfiną, kodeiną ir kt.) savo gebėjimu prisijungti prie organizmo opiatų receptorių (nervų sistemos struktūrų, kurių atžvilgiu opiatai yra egzogeniniai ligandai). Natūralūs opioidiniai peptidai (endogeniniai opiatų receptorių ligandai) pirmą kartą buvo išskirti iš žinduolių smegenų 1975 m. Tai buvo vadinamieji enkefalinai - leucinas-enkefalinas H 2 N-Tug-Gly-Gly-Phe-Leu-COOH (molekulinė masė 556; raides pavadinimams žr. Art.Amino rūgštys) ir metioninas-enkefalinas H 2 N-Tyr - Gly -Gly-Phe-Met-COOH (molekulinė masė 574), kurie yra pentapentidai, kurie skiriasi tik C-galo aminorūgšties liekana. Metionino-enkefalino aminorūgščių seka yra identiška 61-65 β-lipotropino fragmentui.

Iš žinduolių hipofizės ir pagumburio audinių ekstraktų buvo išskirti ir kiti šio produkto OPIOIDINIAI PEPTIDAI, kuriems suteiktas grupės pavadinimas endorfinai. Visuose juose paprastai yra enkefalino liekanos N-galinėje molekulės srityje. Atskirkite -endorfiną (I formulė), - endorfiną (jo molekulė yra identiška 1-16 fragmentui (3-endorfinas), C-gale su Phe-Lys) ir -endorfinai yra identiški atitinkamai 61-76. , 61-91, 61-77 ir 61-79-lipotropino fragmentai.-neo-endorfinas (nuo ankstesnio skiriasi tuo, kad C gale nėra lizino liekanos), dinorfinas A (III), dinorfinas B (IV) ), dinorfinas-32 (sudarytas iš dinorfino A ir dinorfino B liekanų, atitinkamai sujungtų Lys-Arg dipeptidu C ir N galuose), dermorfinas (V), kiotorfinas (H 2 N-Tug-Arg -COOH) , kazomorfinas-5 (H 2 N-Tug -Pro-Phe-Pro -Gly-COOH), kazomorfinas-7 (skiriasi nuo ankstesnio tuo, kad C yra dvi papildomos aminorūgščių liekanos Pro-Ile ir kai kurie kiti peptidai -galas.

Visi endogeniniai OPIOIDINIAI PEPTIDAI organizme sintetinami didelių pirmtakų baltymų pavidalu, iš kurių jie išsiskiria proteolizės metu. Yra žinomi trys skirtingi OPIOIDINIŲ PEPTIDŲ pirmtakai: proenkefalinas, proopiomelanokortinas ir prodinorfinas. Erdvės. enkefalinų ir morfijaus struktūra panaši. Enkefalinai ir endorfinai turi analgezinį poveikį (suleidžiami tiesiai į smegenis), mažina motorinę veiklą. veikla virškinimo trakto, turi įtakos emocinei būsenai. Sušvirkštus morfino antagonisto naloksono (VI), preparato OPIOIDINIŲ PEPTIDŲ poveikis išnyksta per kelias sekundes.

Kartu su natūralių OPIOIDINIŲ PEPTIDŲ pilnos cheminės sintezės įgyvendinimu intensyviai tiriama įvairi jų sintetika. analogai. Ypatingas dėmesys mokama į analogų sintezę OPIOIDINIAI PEPTIDAI p., turintys padidėjimą. atsparus proteolitiniam poveikiui. fermentai. Šiek tiek sintetinių OPIOIDINIŲ PEPTIDŲ n. analogai periferijoje pasižymi į morfiną panašiu aktyvumu. administruojamas.

Literatūra: Endorfinai, red. E. Costa, M. Trabucchi, vert. iš anglų k., M., 1981; Jakubke H.-D., Eshkayt H., Amino rūgštys, peptidai, baltymai, trans. iš jo., M., 1985, p. 289-95. Yu. P. Švachkinas.

Chemijos enciklopedija. 3 tomas >>