Գործնական աշխատանքըստ հատվածի
«Գենետիկական տեղեկատվության վերարտադրում».

Հայտնի է, որ դպրոցների համար նախատեսված ընդհանուր կենսաբանության ժամանակակից դասընթացը պարունակում է անբավարար նյութեր գործնական պարապմունքների համար։ Բացի այդ, դպրոցական քիմիական և կենսաբանական լաբորատորիաներում նյութական բազայի բացակայությունը կամ բացակայությունը, սարքավորումների և ծախսվող նյութերի բացակայությունը բարդ իրավիճակ է ստեղծում դասընթացի լաբորատոր և գործնական պարապմունքների հետ կապված: ընդհանուր կենսաբանություն. Այնուամենայնիվ, դասընթացի այնպիսի բաժինը, ինչպիսին է «Գենետիկական տեղեկատվության վերարտադրությունը», բավական հնարավորություններ է տալիս գործնական պարապմունքների համար՝ զարգացնելու գենետիկական տեղեկատվության մշակման և շահագործման հմտությունները:

Այս աշխատանքը գործնական դասի մշակում է, որը կարող է օգտագործվել այս թեմայի շուրջ անկախ և վերահսկվող աշխատանք իրականացնելու համար՝ բջջային քիմիայի վերաբերյալ նյութերի ներգրավմամբ:

Դասընթացի ընթացքում կարելի է հասնել հետևյալ նպատակներին.

1. Գենետիկ կոդի կառուցվածքի և հատկությունների վերաբերյալ գիտելիքների համախմբում:

2. Կրկնօրինակման գործընթացի մասին գիտելիքների համախմբում - ԴՆԹ մատրիցայի պատճենում և փոխլրացման սկզբունք:

3. Գենետիկական տեղեկատվության արտագրման և թարգմանության վերաբերյալ գիտելիքների համախմբում` փոխանցման գործընթաց:

4. Բջջում գենետիկ տեղեկատվության փոխանցման կենսաբանության հիմնարար սկզբունքի ձևակերպում.
ԴՆԹ ---> mRNA ---> սպիտակուց:

5. ՌՆԹ պարունակող վիրուսներով տեղեկատվության փոխանցման հնարավորության բացատրությունը ըստ սխեմայի.
վիրուսային ՌՆԹ ---> cDNA ---> mRNA ---> վիրուսային սպիտակուց.

7. Ծանոթացում ժամանակակից կենսատեխնոլոգիայի մեթոդներին.

Իհարկե, առաջարկվող առաջադրանքի նպատակները սրանով շատ հեռու են սպառվելուց, բայց դրանք ընդգրկում են «Գենետիկական տեղեկատվության վերարտադրումը» թեմայի ամենակարևոր բաժինները։

Դասը անցկացնելու համար անհրաժեշտ է նյութի լավ իմացություն գենետիկ կոդի հատկությունների և կառուցվածքի, գենետիկական տեղեկատվության վերարտադրության գործընթացների (կրկնօրինակում, տառադարձում և թարգմանություն), փոխլրացման սկզբունքի, Չարգաֆֆի կանոնի մասին, որը պետք է կրկնել աշխատանքից առաջ։

Գենետիկական տեղեկատվության փոխանցումը միշտ տեղի է ունենում որոշակի ձևով, որն արտացոլվում է այսպես կոչված «կենսաբանության կենտրոնական դոգմայում», մասնավորապես՝ միայն ԴՆԹ-ից mRNA և հետագայում սպիտակուցներ ուղղությամբ:

Գենետիկական տեղեկատվության վերարտադրության առաջին փուլը, որը կոչվում է արտագրում, առաջանում է ՌՆԹ պոլիմերազի օգնությամբ, որը ստեղծում է գենի լրացուցիչ պատճենը mRNA-ի տեսքով։

Երկրորդ փուլում, որը կոչվում է հեռարձակում, տեղեկատվությունը նուկլեոտիդների (ՌՆԹ) լեզվից թարգմանվում է ամինաթթուների (սպիտակուց) լեզվի։ Այսպիսով, տեղի է ունենում գենետիկական տեղեկատվության իրականացում ֆունկցիոնալ միավորների կառուցման համար՝ սպիտակուցային մոլեկուլներ հատուկ ֆունկցիաներով, որոնք նույնպես գենետիկորեն ամրագրված են։

Երբ ՌՆԹ պարունակող վիրուսները մտնում են բջիջ, տեղեկատվությունը կարող է փոխանցվել շղթայի երկայնքով՝ վիրուսային ՌՆԹ ---> cDNA ---> ԴՆԹ ---> mRNA ---> վիրուսի սպիտակուց: Այս գործընթացն իրականացվում է հակադարձ տրանսկրիպտազի միջոցով, որը վիրուսի գենետիկական տեղեկատվության վերարտադրման առաջին փուլում կառուցում է կոդավորող ԴՆԹ (cDNA)՝ ըստ վիրուսային ՌՆԹ կաղապարի։ Այս cDNA-ն այնուհետև տեղադրվում է ընդունող բջջի ԴՆԹ-ի մեջ: Այնուամենայնիվ, դա տեղի է ունենում միայն այն դեպքում, երբ օգտագործվում են այն բջջի ռեսուրսները, որոնց մեջ մտել է վիրուսը:

Գենետիկ տեղեկատվության փոխանցման նման սխեման համարվում է ատավիզմ: Դա պայմանավորված է նրանով, որ ՌՆԹ-ն, ըստ երևույթին, քիմիական էվոլյուցիայի ընթացքում սկսել է տեղեկատվական մոլեկուլի դեր խաղալ ավելի վաղ, քան ԴՆԹ-ն: Այս պնդման օգտին հիմնական փաստարկը Թոմաս Չեխի կողմից հայտնաբերված ՌՆԹ մոլեկուլներում ֆերմենտային ակտիվության առկայությունն է և ՌՆԹ-ի մոլեկուլների՝ իրենց վերարտադրվելու ունակությունը։ Այս հայտնագործության հեղինակն արժանացել է Նոբելյան մրցանակի։

Այնուամենայնիվ, ՌՆԹ-ի ռիբոզիմային ակտիվությունը տասնյակ հազարավոր անգամ ցածր է ՌՆԹ պոլիմերազից, և այն ունեն միայն ՌՆԹ-ի կարճ բեկորներ՝ օլիգոնուկլեոտիդներ մինչև 50-100 հիմքերի երկարությամբ: Մյուս կողմից, կարծիք կա, որ ռիբոզիմային ակտիվությունը երկրորդական է և ոչ մի կապ չունի քիմիական էվոլյուցիայի հետ։

Գենետիկական տեղեկատվության գրանցման համար օգտագործվում է մեկ գենետիկ կոդը: Եթե ​​մի լաբորատորիայում հայտնի է դառնում սպիտակուցի ամինաթթուների հաջորդականությունը, ապա մեկ այլ լաբորատորիայում կարելի է գրել համապատասխան ԴՆԹ (կամ ՌՆԹ) նուկլեոտիդային հաջորդականությունը, և հակառակը։

Դասարանային աշխատանքի համար կարող են առաջարկվել աշխատանքի մի քանի ձև, որը հիմնված է նուկլեոտիդային քարտեզների և համապատասխան պոլիպեպտիդների ամինաթթուների քարտեզների լրացման վրա (Հավելվածներ 1-4): Սա կարող է լինել անհատական ​​կամ խմբային աշխատանք: Խմբային աշխատանքը կարելի է դիտարկել որպես առանձին կենսատեխնոլոգիական լաբորատորիաների աշխատանք, որոնց անդամներից յուրաքանչյուրը կատարում է որոշակի գործողություն: Առանձին ուսանողներ կամ խմբեր փոխանակում են բացիկներ՝ աստիճանաբար լրացնելով դրանք։ Փորձագետների մի խումբ կամ մեկ փորձագետ (դա կարող է լինել ուսուցիչ) աշխատանքի վերջում ստուգում է քարտերը՝ բացահայտելով մուտացիայի սխալները:

Աշխատանքի բարդությունը կախված կլինի օգտագործման հնարավորությունից ուսումնական նյութգենետիկ կոդի աղյուսակներ, կրկնօրինակման, տառադարձման և թարգմանության սխեմաներ, փոխլրացման աղյուսակներ, գենետիկ կոդի հատկություններ և այլն: Դասին կարելի է տալ լաբորատոր, գործնական, անկախ կամ հսկիչ աշխատանքի բնույթ:

Առաջադրանքները հստակեցնելու համար ավելի լավ է օգտագործել փոքր պոլիպեպտիդների քարտեզները, օրինակ՝ որոշ պեպտիդ հորմոններ: Այդ նպատակով հարմար է օգտագործել վազոպրեսին և օքսիտոցին հորմոնների օլիգոպեպտիդները, ինչպես նաև մեթիոնին- և լեյցին-էնկեֆալինները՝ բնական էնդորֆինները, որոնք արտադրվում են կենդանիների և մարդկանց մարմնում (Հավելվածներ 1-4): Վազոպրեսինը և օքսիտոցինը ունեն գործողության լայն սպեկտր, և էնդոգեն մորֆիանման նյութերը ուշադրություն են գրավում թմրամոլության խնդրի և թմրամիջոցների ազդեցության բացատրության հետ կապված:

Քարտերը կարող են ներառել նյութ «Բջջային քիմիա» բաժնից, մասնավորապես՝ ամինաթթուների բանաձևերն ու հատկությունները: Վազոպրեսինի և օքսիտոցինի օլիգոպեպտիդները պարունակում են SH պարունակող ամինաթթուներ (ցիստեին), որոնք դիսուլֆիդային կամուրջներ են կազմում պեպտիդի երկրորդական կառուցվածքում, ինչը կարող է արտացոլվել առաջադրանքի բարդության աստիճանում:

Քարտեզները ներառում են տերմինատոր կոդոններ, որոնք պետք է գրվեն համապատասխան եռյակներով ԴՆԹ կամ ՌՆԹ շղթաներում։ Ներառված է նաև ամինաթթվի մեթիոնինի նախաձեռնող կոդոնը, որն այս դեպքում գտնվում է շղթայի սկզբում։

Նախաձեռնող կոդոնից հետո առաջատար հաջորդականության նուկլեոտիդները (և համապատասխան ամինաթթուները) ներառված չեն քարտեզների բովանդակության մեջ, քանի որ դրանք հիմնարար նշանակություն չունեն գենետիկ տեղեկատվության մշակման համար և մշակման ընթացքում հեռացվում են ամինաթթուների հաջորդականությունից ( պրոտեոլիզ):

Ուսանողների առաջարկած աշխատանքը քարտերով և գենետիկական տեղեկատվության թարգմանության (կրկնօրինակում, տառադարձում, թարգմանություն), բանաձևեր և ամինաթթուների խորհրդանիշներ գրելու համար աղյուսակներ լրացնելու համար կարելի է հաշվարկել 1-2 դասի համար՝ կախված առաջադրանքի բարդությունից և բնույթից։ .

Դասի վերջում աշակերտները գնահատվում են և ձևակերպվում են հետևյալ եզրակացությունները.

Գենետիկական տեղեկատվությունը ունիվերսալ է: Այլ գենետիկ կոդերով կյանքի ձևեր չեն հայտնաբերվել. գենետիկ կոդը բոլոր օրգանիզմների համար նույնն է, և այլ գենետիկ ծածկագիր չկա: Այս ծածկագիրը բավարար հնարավորություններ ունի նկարագրելու սպիտակուցի մոլեկուլների ամբողջ բազմազանությունը:

Քարտեզների վրա օգտագործվում են պայմանական հապավումներ. mRNA – տեղեկատվական ՌՆԹ; cDNA, կոդավորող ԴՆԹ շղթա; համ. ԴՆԹ-ն ԴՆԹ-ի լրացուցիչ շղթա է: Ամինաթթուների կոդոնն ընտրվում է կամայականորեն՝ որպես հնարավորներից մեկը, որը թույլատրվում է ուսանողների աշխատանքում։

Դասի համար օգտագործվում են քարտերի տարբերակներ, որոնք չունեն մեկ տող, այսինքն. Յուրաքանչյուր քարտի համար կա 5 տարբերակ: Ըստ այդմ, աշխատանքը կարող է բաշխվել որոշակի թվով ուսանողների և խմբերի: Դուք կարող եք աշխատանք առաջարկել այլ քարտեզների վրա այլ պեպտիդների համար, որոնց թիվը գործնականում անսահմանափակ է:

Հավելված 1

Մեթիոնին-էնկեֆալին - ուղեղային ծառի կեղևի միջուկների հորմոն, էնդոգեն օփիոիդ պեպտիդ, բաղկացած է 5 ամինաթթուներից:

Հավելված 2

Լեյցին-էնկեֆալին - ուղեղային ծառի կեղևի միջուկների հորմոն, էնդոգեն օփիոիդ պեպտիդ, բաղկացած է 5 ամինաթթուներից:

Հավելված 3

Վազոպրեսին - հակադիուրետիկ հորմոն - արտադրվում է հիպոֆիզի գեղձի կողմից, առաջացնում է հարթ մկանների կծկում, նվազեցնում է ջրի արտազատումը, բաղկացած է 9 ամինաթթուներից՝ մեկ դիսուլֆիդային կապով:

480 ռուբ. | 150 UAH | $7,5 ", MOUSEOFF, FGCOLOR, "#FFFFCC",BGCOLOR, "#393939");" onMouseOut="return nd();"> Թեզ - 480 ռուբլի, առաքում 10 րոպեՕրը 24 ժամ, շաբաթը յոթ օր և արձակուրդներ

240 ռուբ. | 75 UAH | $3,75 ", MOUSEOFF, FGCOLOR, "#FFFFCC",BGCOLOR, "#393939");" onMouseOut="return nd();"> Abstract - 240 ռուբլի, առաքում 1-3 ժամ, 10-19 (Մոսկվայի ժամանակով), բացի կիրակի

Դամիրով Ասլան Գասան օղլի. Լեյցին-էնկեֆալինի, N-տերմինալ տրիդեկապեպտիդ դինորֆինի և դրանց անալոգների տեսական կոնֆորմացիոն վերլուծություն. Il RGB OD 61:85-1/1277

Ներածություն

ԳԼՈՒԽ I. Գրականության ակնարկ 8

1.1. Պեպտիդների կոնֆորմացիոն վերլուծության փորձարարական և տեսական մեթոդներ: 9

1.3. Պեպտիդների կառուցվածքային և ֆունկցիոնալ կազմակերպում 29

1.4. Հակադարձ կառուցվածքային խնդիր 39

1.5. Տեսական կոնֆորմացիոն վերլուծության մեթոդ «50

1.6. Հետազոտության նպատակները 56

ԳԼՈՒԽ II. Լեյցին-Էնկեֆալինի տեսական կոնֆորմացիոն վերլուծություն 57

2.1. Լեյցին-էնկեֆալինի կենսաբանական գործառույթները 57

2.2. Լեյցին-էնկեֆալինի կոնֆորմացիոն հնարավորությունները 58

ԳԼՈՒԽ III. Լեյցին-էնկեֆալինի անալոգների տեսական կոնֆերանսային վերլուծություն 69

3.1. Tyr1- Gly2- Gly3- Phe4- Leu5- Arg6 70-ի անալոգը

3.2. Ty^-D-Ala2-Gly3~ Phe4-Leu5-ի անալոգը» 72

3.3. Tyi^-D- Ala2- Gly3- Phe4- Leu5- - Arg6 79-ի անալոգը

3.4. Անալոգային Tyr*-D- Ala2- Gly3- Phe4- Ala5- - Arg6 84

3.5. TyrX-D~ Ala2- Gly3- Phe4- Gly5- - Arg6 88-ի անալոգը

3.6. Tyr1-])- Ala2- Gly3- Phe4- Ala5- - Lys6 91-ի անալոգը

3.7. Tyr-ի անալոգը ^D- Ala2- Gly3- Phe4- Ala5- - Asn6 93.

3.8* Tyr-ի անալոգը ^D*- Ala2- Gly3- Phe4-Aln5~ - Gin6 99

3.9. Tyr-ի անալոգը -^- D- Ala2 - Gly3 - Phe4 - Ala5 - - His6 103

3.10* Tyr-^-D-Ala2-Glu3-N-MePhe4--Leu5-Arg6-ի անալոգը 106.

ԳԼՈՒԽ IV. Դինորֆինի n-տերմինալ կտրված պեպտիդի և նրա անալոգների տեսական կոնֆորմացիոն վերլուծություն

4.1 Դինորֆինի գործառույթները և նրա տարածական կառուցվածքի հաշվարկման սխեման IZ

4.2. Բեկորներ Arg - Arg7, Arg - Arg9, Arg -

Bys11, bys11-Lys13 116

4.3. Phe 4-Arg7 և Arg 6-Arg9 բեկորներ 121

4.4. Հատված Արգ 9-Լիս13 126

4.5. Հատված Ար I*–Արգ 9 129

4.6. N-տերմինալ տրիդեկապեպտիդ դինորֆին 132 մոլեկուլ

4.7. Անալոգային -dynorphin I - ІЗ 137

4.8. Անալոգ - դինորֆին I - ІЗ 137

Գրականություն 144

Աշխատանքի ներածություն

Աշխատանքի ընդհանուր բնութագրերը.Ատենախոսական աշխատանքը նվիրված է տեսական կոնֆորմացիոն վերլուծության մեթոդով լեյցին-էնկեֆալինի, N-տերմինալ տրիդեկապեպտիդ դինորֆինի և դրանց մի շարք անալոգների տարածական կառուցվածքի ուսումնասիրությանը: Մոլեկուլների կոնֆորմացիան հաշվարկելիս պոտենցիալ էներգիան ընդունվում է որպես վալենտային չկապված ատոմների, էլեկտրաստատիկ, տորոյոնային փոխազդեցությունների և ջրածնային կապերի փոխազդեցությունների էներգիաների գումար։ Նվազագույն պոտենցիալ էներգիայի որոնման համար օգտագործվել է կոնյուգացիոն գրադիենտների մեթոդը։ Պետական ​​համալսարանՍ.Մ. Կիրովի անունով, ունիվերսալ ծրագիր գրված FORTRAN ալգորիթմական լեզվով: Հաշվարկներն իրականացվել են EC-I033, EC-I022 և BESM-6 էլեկտրոնային համակարգիչների վրա,

Թեմայի համապատասխանությունը.Բազմաթիվ կենսաբանական գործընթացներ իրականացվում են սպիտակուցների և հորմոնների անփոխարինելի մասնակցությամբ։ Բնական օլիգոպեպտիդների տարածական կազմակերպման և դինամիկ կոնֆորմացիոն հատկությունների իմացությունը անհրաժեշտ է կենսաբանական գործընթացների ճանաչման, խթանման, կարգավորման և համակարգման մոլեկուլային մեխանիզմների, կառուցվածքային-ֆունկցիոնալ հարաբերությունների երևույթի և մեծ գիտական ​​բազմաթիվ այլ հարցերի լուծման համար: և գործնական նշանակություն։ Ռենտգենյան դիֆրակցիոն անալիզը կարող է որոշել միայն սպիտակուցների և հորմոնների ստատիկ վիճակները: Տեսական կոնֆորմացիոն վերլուծությունը պատկերացում է տալիս ոչ միայն տարածական** կառուցվածքի, այլև դրա փոփոխության ներուժի մասին։ Հետևաբար, այս ուղղությամբ աշխատանքը կարող է բերել արժեքավոր տեղեկությունների ատոմային-մոլեկուլային մակարդակում կենսաբանական գործընթացների նուրբ մանրամասների մասին։

Օբյեկտիվ.Ատենախոսական աշխատանքը նվիրված է էնդոգեն պեպտիդ հորմոնների լեյցին-էնկեֆալին, դինորֆիա-յա մոլեկուլների տարածական կառուցվածքի և դինամիկ կոնֆորմացիոն հատկությունների, ինչպես նաև դրանց մեծ թվով անալոգների ուսումնասիրությանը:

Տեսական մոտեցման հաստատում, որը թույլ է տալիս նույնիսկ սինթեզից և կենսաբանական թեստերից առաջ կանխատեսել բնական հորմոնների որոշակի գործառույթներ ունեցող անալոգային կառուցվածքները: Հարկավոր էր գտնել հորմոնների այնպիսի քիմիական մոդիֆիկացիաներ, որոնք կերկարացնեին դրանց գործողությունը կամ ընտրողաբար վերարտադրեին այդ ֆունկցիաներից մեկը։ Սա պահանջում էր, առաջին հերթին, պարզել բնական հորմոնների նախընտրելի կոնֆորմացիոն վիճակների երկրաչափական և էներգետիկ բնութագրերը (ուղիղ կառուցվածքային խնդիր) և, երկրորդ, նպատակային ձևափոխել բնական հորմոնների քիմիական կառուցվածքն այնպես, որ դրանց տարածական կառուցվածքը համապատասխանի. բնական պեպտիդի լավ սահմանված ցածր էներգիայի կոնֆորմացիաներ (հակադարձ կառուցվածքային խնդիր):

Գիտական ​​նորույթ.Առաջին անգամ հաստատվել են լեյցին-էնկեֆալինի, n-տերմինալ տրիդեկապեպտիդ դիյաորֆինի և դրանց մի շարք անալոգների տարածական կառուցվածքները և կոնֆորմացիոն կարողությունները։ Պարզվել է, որ լեյցին-էնկեֆալինը կարող է ունենալ միայն մի քանի տարբեր տեսակի ցածր էներգիայի կառուցվածքներ, որոնց թիվը զգալիորեն կրճատվել է իր անալոգների համար։

Լեյցին-էնկեֆալինի անալոգների կոնֆորմացիոն վիճակները կարելի է բաժանել երկու խմբի՝ անալոգներ, որոնք փոխարինման արդյունքում ենթարկվում են էական կառուցվածքային փոփոխությունների, և անալոգներ, որոնցում ամինաթթուների փոխարինումը հանգեցնում է կոնֆորմացիոն հավասարակշռության նկատելի տեղաշարժի դեպի որոշ ձևեր։ բնական հորմոն. Պարզվել է, որ դինորֆինի N-տերմինալ տրիդեկապեպտիդն ունի ցածր էներգիայի կառուցվածքային տեսակների սահմանափակ շարք, որոնց թիվը կախված է.

բնությունը միջավայրը. Հայտնաբերվել են անալոգներ, որոնք մոդելավորում են լեյցին-էնկեֆալինի և դինորֆինի որոշ ֆունկցիոնալ հատկություններ:

գործնական արժեք.Լեյցին-էնկեֆալինի և դինորֆին I-I3-ի ամինաթթուների հաջորդականությունների հիման վրա որոշվել են մոլեկուլների կոնֆորմացիոն հնարավորությունները և եռաչափ կառուցվածքները, որոնց իմացությունը անհրաժեշտ է նաև այդ մոլեկուլների կենսաբանական ակտիվության և գործելու մեխանիզմի ուսումնասիրության համար։ ինչ վերաբերում է անալոգների նպատակային որոնմանը:

Փորձարկվել է տեսական մոտեցումը և ուսումնասիրվել է անալոգների տարածական կառուցվածքը։ Ուսումնասիրությունը, ըստ երևույթին, օգտակար է այս մոլեկուլների հատուկ գործառույթներով անալոգների նպատակային սինթեզի համար: Կատարված հաշվարկը ցույց է տվել հորմոնների երկրաչափությունը և կոնֆորմացիոն կարողությունները և դրանց անալոգների քիմիական կառուցվածքը կանխատեսելու հնարավորությունը հայտնի հայտնի հատկություններօգտագործելով տեսական կոնֆորմացիոն վերլուծության մեթոդը:

Հիմնական դրույթները, որոնք պետք է պաշտպանվեն. I. Լեյցին-էնկեֆալինի H - Tyr 1 - Gly 2 - Gly 5 - Phe^~ Leu^-OH տարածական կառուցվածքի հաշվարկման արդյունքները և հետևյալ IGO անալոգները՝ H-Tyr 1 -Gly 2 -Gly 5 -Phe 4 - Leu 5 -Arg 6-OH,

H-Tyr 1 -D-Ala 2 -Gly 5 -Phe 4 -Leu 5 -OH,

H-Tyr 1 -D-Ala 2 -Gly 5 -Phe 4 -Leu 5 -Arg 6 -OH,

H-Tyr 1 -D-Al a 2 -Gly 3 -Phe 4 -Al a 5 -Arg 6 -OH,

H-Tyr 1 -D-Ala 2 -Gly 3 -Phe 4 -Ala 5 -Ly s 6 ~0H,

H-Tyr 1 -D-Ala 2 -Gly 5 -Phe 4 -Ala 5 -Asn 6 -OH,

H-Tyr 1 -D-Al a 2 -Gly 5 -Phe Z| «-Gly 5 -Arg 6 -OH,

H-Tyr 1 -D-Ala 2 -Gly 5 -Phe 4 -Ala 5 -Gln 6 -OH,

H-Tyr 1 -D-Ala 2 -Gly5-phe^-Ala5-His 6 -OH,

H-Tyr 1 -D-Ala 2 -Gly 5 -N-MePhe 4 -Leu 5 -Arg 6 -OH:

2. Դինորֆինի տարածական կառուցվածքի հաշվարկման արդյունքներ

І-ІЗ H -Tug 1 -Gly 2 -Gly 5 -Phe 4 -Leu 5 -Arg 6 -Arg 7 -lie 8 -Arg 9 -Pro 10 -Lys 11 -Leu 12 -Lys 15 -on և նրա հետևյալ անալոգները. [ծն-

Ala 2 ] - և (b -Ala 12 ] -dynorphin.

Քիմիական կառուցվածքի և դիտարկվող բնական և սինթետիկ ամինաթթուների հաջորդականությունների տարածական օրինաչափության միջև կապի քննարկում,

Լեյցին-էնկեֆալինի և դինորֆինի մոլեկուլների քիմիական փոփոխությունների նպատակաուղղված որոնում, ավելի կայուն և բնական պեպտիդների կենսաբանական գործառույթները վերարտադրող:

Աշխատանքի հաստատում.Աշխատանքի արդյունքները զեկուցվել են մոլեկուլների միջմոլեկուլային փոխազդեցության և կոնֆորմացիաների VI համամիութենական սիմպոզիումում (Վիլնյուս, 1982), Համամիութենական I կենսաֆիզիկական կոնգրեսում (Մոսկվա, 1982), ժ. գիտաժողովնվիրված 1983 թվականի հետազոտական ​​աշխատանքների արդյունքներին (Բաքու, 1984), Ֆիզիկական և քիմիական կենսաբանության երիտասարդ գիտնականների հանրապետական ​​կոնֆերանսին (Բաքու, 1981), ինչպես նաև Օպտիկայի և մոլեկուլային ֆիզիկայի ամբիոնի սեմինարներին և հիմնախնդիրը. «Մոլեկուլային կենսաֆիզիկա» լաբորատորիա.

Հրապարակում.Ատենախոսության հիմնական բովանդակությունը ներկայացված է յոթ հրապարակումներով.

Ատենախոսության կառուցվածքը և շրջանակը.Ատենախոսական աշխատանքը ներկայացված է մեքենագրված տեքստի 159 էջով, բաղկացած է ներածությունից, չորս գլուխներից և եզրակացություններից, պարունակում է 10 նկար, 35 աղյուսակ և մեջբերված գրականության ցանկ՝ ներառյալ 135 վերնագիր:

Ուղղակի կառուցվածքային խնդիր

Ուղղակի կառուցվածքային խնդրի տակ հասկանում ենք մոլեկուլի տեղեկատվական հատկանիշների հաստատումը նրա քիմիական կառուցվածքով։ Աղյուսակում տրված բնական օլիգոպեպտիդների համար այս խնդրի լուծումը: Ես կառուցվել եմ հետևյալ ենթադրությունների հիման վրա.

Ամինաթթուների հաջորդականությունը լիովին որոշում է olPigopeptide մոլեկուլի տարածական կառուցվածքը: 2. Օլիգոպեպտիդների կոնֆորմացիոն վիճակները ֆիզիոլոգիական պայմաններում ունեն նվազագույն պոտենցիալ էներգիա: 3. Բնական օլիգոպեպտիդների տարածական կառուցվածքը համապատասխանում է ամինաթթուների հաջորդականության փափուկ փաթեթավորմանը: 4. Օլիգոպեպտիդների կոմպակտ կառուցվածքներում առկա է հետևողականություն բոլոր մոտ, միջին և հեռավոր ներմոլեկուլային փոխազդեցությունների միջև:

Մոտակայքում նշանակում է տվյալ մնացորդի կողային շղթայի փոխազդեցությունները երկու հարակից պեպտիդային խմբերի հետ. միջինի տակ - մնացորդի փոխազդեցությունները երկու կողմից չորս հարևանների հետ հաջորդականությամբ. հեռու - շղթայի երկայնքով ավելի հեռավոր մնացորդների հետ փոխազդեցություն (նկ. I): Կարճ հեռահար փոխազդեցությունները որոշում են ազատ մոնոպեպտիդների կոնֆորմացիոն հնարավորությունները։ Այս բաղադրիչի քանակական ներկայացումը կարող է տրվել N-ացետիլ-l-ամինաթթուների համապատասխան մեթիլամիդների կոնֆորմացիոն վերլուծության միջոցով: Ներկայումս բոլոր 20 ստանդարտ α-ամինաթթուների համար ձեռք են բերվել կարճ հեռավորության փոխազդեցությունների համար նախընտրելի օպտիմալ կոնֆորմացիաների հավաքածուներ, որոնք հարմար են ցանկացած ամինաթթուների հաջորդականությունը հաշվարկելու համար: Նկար 2ա-ում ներկայացված է N-ացետիլ-բ-ալանինի մեթիլամիդի մոլեկուլի պոտենցիալ մակերեսը՝ որպես y և m/z երկփեղկ անկյունների ֆունկցիա: Մակերեւույթն ունի չորս ցածր էներգիայի շրջաններ B, H, b և P: tr-\jr y ib-ի ոչ ձևավոր քարտեզները 20 ստանդարտ ամինաթթուներից, որոնց կողային շղթաները չեն պարունակում ճյուղավորում C ատոմում. շատ նման. N-ացետիլ-L-վալինի և b-isoleucine մեթիլամիդների պոտենցիալ մակերեսները ունեն նույն, բայց փոքր-ինչ ավելի նեղ, ցածր էներգիայի շրջանները (P), նկ. 3. N-ացետիլ-բ-պրոլին մեթիլամիդի մոլեկուլի պոտենցիալ մակերեսը ունի երկու նվազագույն՝ r -60 (R.) և - 140 (B) անկյան արժեքներին համապատասխանող նկ. 4:

Բևեռային և ոչ բևեռ միջավայրերում N-ացետիլ-օկ-ամինաթթու մեթիլամիդների տեղեկատվական հնարավորությունների և կոնֆորմացիոն հավասարակշռության դիրքի վերաբերյալ տեսական կանխատեսումները համապատասխանում են այս մի շարք միացությունների համար NMR, ORD, CD և IR սպեկտրոսկոպիայի միջոցով ստացված փորձարարական տվյալներին: , ինչպես նաև դիպոլային մոմենտներ և գազահեղուկ օսմոմետրիա \p! 65]։ Միևնույն ժամանակ, այս մոլեկուլների հաշվարկման արդյունքների համեմատությունը հայտնի եռաչափ կառուցվածքի սպիտակուցներում ամինաթթուների մնացորդների երկրաչափության հետ ցույց տվեց, որ բոլորի հիմնական շղթայի tr, J\T անկյունների փորձնական արժեքները. մնացորդները գտնվում են միայն ցածր էներգիայի շրջաններում (0 տ 4,0 կկադ/մոլ) կոնֆորմացիոն քարտեզների t/-t/g ազատ մոնոպեպտիդներ։ Գոյություն ունի նաև բավարար համապատասխանություն N-ացետիլ-օ-ամինաթթուների մեթիլամիդների Y f, Y «I պոտենցիալ մակերեսային խաչմերուկների և սպիտակուցի եռաչափ կառուցվածքում կողային շղթաների կոնֆորմացիոն վիճակների միջև [bb - 68]: Բնական հաջորդականություններում բոլոր ամինաթթուների մնացորդների երկրաչափության և ազատ մոնոպեպտիդների ցածր էներգիայի վիճակների միջև հարաբերակցության հայտնաբերում: Հարաբերակցության առկայությունը ցույց է տալիս, որ կարճ տիրույթի փոխազդեցությունները որոշում են թույլատրելի տարածական ձևերի բոլոր ստանդարտ մնացորդների հավաքածուները: Երբ պեպտիդային շղթան ծալվում է բնիկ կառուցվածքի մեջ, ընտրվում են միայն այնպիսի բազմություններ (նախ՝ միջին, իսկ հետո՝ երկարաժամկետ փոխազդեցությունների ազդեցության տակ) բոլոր մնացորդների կոնֆորմացիոն վիճակները: Իրական են միայն մնացորդների այն կոնֆորմացիաները, որոնք նախընտրելի են կարճ հեռահարության փոխազդեցությունների առումով: , որոնց համակցությունը տվյալ ամինաթթուների հաջորդականության մեջ ապահովում է առավել բարենպաստ կայունացնող միջմնացորդային կոնտակտների առաջացումը։ Ցանկացած բնական պեպտիդի կառուցվածքային կառուցվածքը մնացորդների կոնֆորմացիոն վիճակների հաջորդականությունն է, և ոչ թե իրենք՝ վիճակները։ Այստեղ իրավիճակը հիմնականում նման է բնական պեպտիդների քիմիական կառուցվածքին։

Շնորհիվ նախնական տարբերակների հսկայական քանակի, որոնք կարող են կազմվել մնացորդների ցածր էներգիայի կոնֆորմացիաներից, ուղղակի կառուցվածքային խնդրի ուղղակի լուծումը հնարավոր է միայն կարճ հաջորդականությունների համար, ներառյալ ոչ ավելի, քան 4-5 միավոր: Ավելի բարձր մոլեկուլային քաշով պեպտիդների համար նպատակին կարելի է հասնել միայն ամբողջ խնդիրը բաժանելով մի շարք ոչ դժվարին խնդիրների և դրանք հաջորդաբար լուծելու միջոցով: Փուլային մոտեցման կիրառման հնարավորությունը պայմանավորված է բոլոր մոտ, միջին և հեռահար փոխազդեցությունների միջև հետևողականության առկայությամբ: Այս հիման վրա լուծվել են մեծ թվով ուղղակի կառուցվածքային խնդիրներ շատ բարդ օլիգոպեպտիդների և ցածր մոլեկուլային քաշի սպիտակուցների համար։

Լեյցին-էնկեֆալինի կոնֆորմացիոն հնարավորությունները

Երբ BPRK և N-MeAla պեպտիդների չորրորդ մնացորդը փոխարինվի 4 BPPc OOOTBeTCTBeHHO Ha D-Ala- և D-N NHIeAIa-BPPg-ով, B-կոնֆիգուրացիայով մոլեկուլների համար թույլատրված ԲՈԼՈՐ CTpyK շրջագայությունները կարգելվեն այլ կազմաձևով մոլեկուլների համար: Հետևաբար, D - Ala4 - BPPg և D -N - MeAia 4 BPPg սինթետիկ անալոգները չեն ունենա բնական միացության ֆիզիոլոգիական հատկությունները: Այլընտրանքային կառուցվածքի արգելքը վավեր է, երբ փոխարինվող b-մնացորդը նախորդում է պրոլինին: Բայց նույնիսկ եթե այս պայմանը չպահպանվի, D-ամինաթթվի b-հաջորդականության մեջ ներառելը, հատկապես ազոտով փոխարինված, կարող է լինել առավելագույնը. արդյունավետ միջոցհակադարձ կառուցվածքային խնդրի լուծում. Սա կախված է կոնկրետ հաջորդականությունից, բնական պեպտիդի կոնֆորմացիոն հնարավորություններից և հետազոտության նպատակից: Այսպիսով, հետաքրքրության կառուցվածքում B վիճակում գտնվող L-մնացորդի փոխարինումը D-մնացորդով միշտ կհանգեցնի դրա արգելմանը։ Եթե ​​փոխարինված մնացորդն ունի հիմնական շղթայի L ձևը, ապա D-մնացորդի ընդգրկմամբ մեծանում է համապատասխան կոնֆորմացիոն վիճակի հավանականությունը, քանի որ այս մնացորդի կարճատև փոխազդեցության էներգիան նվազում է և թույլատրելի արժեքների միջակայքը։ իր անկյուններից Y, Tg-ն ընդլայնվում է (նկ. 2), ինչը կարող է հանգեցնել ավելի արդյունավետ միջմնացորդային շփումների հաստատմանը: Իոնային կառուցվածքի նպատակաուղղված որոշման մեծ հնարավորություններ են բացվում, երբ գլիկինը փոխարինվում է b- և D-alanine-ով: Առաջին փոխարինման ժամանակ բոլոր կոնֆորմացիաները, որոնցում գլիցինի p, r անկյունները ընկնում են P շրջան, արգելվելու են, մինչդեռ b տարածաշրջանում գլիցինի p, r անկյունների հետ կոնֆորմացիաները ավելի քիչ հավանական են դառնում: Giy-ին D-Ala-ով փոխարինելու դեպքում գլիցինի B ձևի հետ կոնֆորմացիաները անհնարին կլինեն, իսկ B. ձևի հետ՝ ավելի քիչ հավանական: Բացի այդ, շղթայում D-մնացորդի ընդգրկումը կազդի պեպտիդի փոխհարաբերությունների վրա պեպտիդազների հետ և կհանգեցնի դրա գործողության երկարացմանը:

Յաոնապեպտիդ քնաբերի հակադարձ կառուցվածքային խնդրի լուծումը նույնպես կկառուցվի բնական մոլեկուլի բոլոր ցածր էներգիայի կոնֆորմացիաների հայտնի հավաքածուի և վերը նշված ամինաթթուների հաջորդականությունների ամենապարզ և բնական ձևափոխումների հիման վրա:

Մինչ այժմ հակադարձ կառուցվածքային խնդիրը լուծելիս օգտագործվում էին այնպիսի ամինաթթուների փոխարինումներ, որոնց ազդեցությունը մոլեկուլի կոնֆորմացիոն հնարավորությունների վրա կարելի էր հեշտությամբ գնահատել a priori, գոնե հիմնական շղթայի ձևի և ձևի մակարդակով։ Խիստ քանակական վերլուծություն պահանջվեց միայն ընտրված տարբերակների նեղ շրջանակում էներգիայի արժեքների առումով կոնֆորմացիոն վիճակների դասավորության կարգը որոշելու համար: Այնուամենայնիվ, բոլոր փոխարինումները, որոնք չեն ներառում գլիցինի և պրոլինի մնացորդներ, չեն հանգեցնում պեպտիդային կմախքի որևէ ձևի և ձևի a priori բացառմանը: Նման փոխարինումների ազդեցությունը կոնֆորմացիոն հնարավորությունների վրա կախված է ոչ այնքան կարճ հեռահար փոխազդեցություններից, որքան միջին և հեռահար փոխազդեցություններից, այսինքն. շատ բարդ ներմոլեկուլային շփման համակարգից, որը որոշվում է ոչ թե առանձին մնացորդներով, այլ ամբողջ հաջորդականությամբ։ Քանի որ իրավիճակը յուրաքանչյուր դեպքում յուրահատուկ է, դեռևս հնարավոր է միայն հաշվարկով բացահայտել փոխարինումների հետևանքները նույնիսկ ձևերի և ձևերի առնչությամբ։ Հաջորդ դիտարկման առարկան β-պեպտիդային անալոգն է, որում Ala 2 և Gly 8 մնացորդները փոխարինվում են Vai 8-ով: Կարելի էր ակնկալել, որ երկու մնացորդների ընդգրկումը մեծածավալ և ոչ ճկուն կողային շղթաներով հաջորդականության մեջ էապես կփոխի բնական ոչապեպտիդային կոնֆորմացիայի էներգիայի բաշխում: Այնուամենայնիվ, մինչև հաշվարկը դժվար էր ենթադրել, որ VIII կոնֆորմացիան, որն ունի ամենաբարձր էներգիան 8-պեպտիդի համար ընտրված շարքում, կդառնա փոփոխված հաջորդականության գլոբալ կառուցվածքը: Պարզվեց, որ երկու վալինային մնացորդներն էլ լավ տեղավորվում են միայն USh կառուցվածքի մեջ՝ չփոխելով դրա երկրաչափությունը և առանց ոչնչացնելու փոխազդեցությունների գոյություն ունեցող համակարգը. Այս կառուցվածքի կայունությունը Vai » անալոգում ավելանում է 8,0 կկալ/մոլով՝ համեմատած 8-պեպտիդում:

&-պեպտիդային հաջորդականության հաջորդ փոփոխությունը Asp-ից մինչև Asn է, ամենաաննշանն ստերիկորեն, բայց շատ նշանակալից էլեկտրոնային եղանակով: Այն իրական է դարձնում միայն մեկ տիպի կառուցվածքներ՝ eefeefe, Asn 5 -S պեպտիդի համար, որոնց մեջ գերակշռում է Pa կոնֆորմացիան։ Ինչպես ցույց է տալիս հաշվարկը, այս դեպքում փոփոխությունները վերաբերում են միայն երկու միջմնացորդային փոխազդեցություններին R t vii-ի հետ, այն է՝ Asn-ի կոնտակտները Gin-ի և Trp-ի հետ: Հինգերորդ դիրքում մնացորդի վրա բացասական լիցքի բացակայությունը, որը կենտրոնական է Pa կառուցվածքում, հեռացնում է առաջին զույգի մնացորդների միջև էլեկտրաստատիկ հակահարվածը (մոտ +6,8 կկալ/մոլ բնական α-պեպտիդից մինչև +0,2: Ասնի անալոգը): Միևնույն ժամանակ, այնուամենայնիվ, կա կայունացնող բևեռային փոխազդեցություն երկրորդ զույգի մնացորդների միջև, ինչը, սակայն, շատ ավելի քիչ արդյունավետ է S-պեպտիդի համար Pa կազմաձևում (-3,0 կկալ/մոլ):

Tyi^-D- Ala2- Gly3- Phe4- Leu5- - Arg6-ի անալոգը

Մեր կողմից ստացված ցածր էներգիայի կոնֆորմացիաները [p-Ala 2]-LEK տրված են Աղյուսակ 1-ում: 9, հիմնական շղթայի յուրաքանչյուր ձևի ամենակայուն կոնֆորմացիայի էներգիայի բնութագրերը -LEK ներկայացված են աղյուսակում: 10. Հաշվարկի արդյունքները ցույց են տվել, որ LEC-ների հաջորդականությամբ Gly fc-ի փոխարինումը D-Alar-ով հանգեցնում է կոնֆորմացիայի, հիմնական շղթայի ձևերի և ձևերի ուժեղ էներգետիկ տարբերակմանը: Կառուցվածքների 16 հնարավոր տեսակներից միայն երեքի կոնֆորմացիաները՝ ffff , fffe և efff, պարզվեցին ցածր էներգիայի (Աղյուսակ 9): Ի տարբերություն LEK մոլեկուլի, նրա անալոգի համար էֆե ձևի կոնֆորմացիաները բարձր էներգիա են: Նրանց հարաբերական էներգիան աճել է միջինը 3,0 կկալ/մոլով՝ համեմատած LEC մոլեկուլի նույն ձևի կոնֆորմացիաների հետ։ Սա, կարծես, պայմանավորված է նրանով, որ էֆֆ ձևի ցածր էներգիայի կոնֆորմացիաներում երկրորդ մնացորդը գտնվում է ողնաշարի B ձևի մեջ, որն ավելի քիչ նախընտրելի է D-ստերեոիզոմերի համար:

LEK անալոգի գլոբալ կառուցվածքը B LP % L32 է ffff ձևի այս կոնֆորմացիայի մեջ, դիպեպտիդային փոխազդեցությունները նպաստում են -9,2 կկալ/մոլ, եռապեպտիդ փոխազդեցությունները -1,7 կկալ/մոլ, տետրապեպտիդ-nne -3,3 կկալ/մոլ, իսկ պենտապեպտիդային փոխազդեցությունները -10: կկալ/մոլ. վերջին բաղադրիչն է, որ այս կոնֆորմացիան դարձնում է առավել շահավետ: fffe ձևի В2РНВ2В32 կոնֆորմացիայի էներգիան ընդամենը 0,1 կկալ/մոլով բարձր է գլոբալ կոնֆորմացիայի էներգիայից։ Այստեղ պենտապեպտիդային փոխազդեցությունը Tyr և Leu մնացորդների միջև ավելի թույլ է, մինչդեռ տրի- և տետրապեպտիդային փոխազդեցությունը ավելի ուժեղ է: Այս կոնֆորմացիայի կայունացման գործում ամենամեծ ներդրումն ունեն դիսպերսիոն փոխազդեցությունները (-20,7 կկալ/մոլ): որի անվանական էներգիան 3,0 կկալ/մոլ է։ Հաշվարկի արդյունքների հիման վրա կարելի է ենթադրել, որ ֆիզիոլոգիական պայմաններում D-Ala-LEK-ի անալոգը չի կատարի LEK-ի բնական մոլեկուլին բնորոշ բոլոր գործառույթները: Մոլեկուլի ֆունկցիան, որի իրականացման համար պահանջվում է էֆե տիպի LEC կառուցվածք, կդառնա անիրագործելի։ Այսպիսով, լեյչ-էնկեֆալինի անալոգի կոնֆորմացիոն վերլուծության արդյունքները հնարավորություն են տալիս կատարել հետևյալ ենթադրությունները. նախ՝ այս անալոգը չի կարողանա կատարել LEC-ի բոլոր գործառույթները, այլ միայն նրանք, որոնցում պետք է լինի դրա տարածական կառուցվածքը. ffff, fffe եւ մասամբ էֆֆ տեսակները, եւ երկրորդ՝ փոխարինման պատճառով։ 2 ամինաթթվի մնացորդ Gly-ի վրա D-Ala-ի վրա, անալոգային մոլեկուլը դառնում է ավելի դիմացկուն քայքայող ֆերմենտների գործողության նկատմամբ, ինչը դանդաղեցնում է այս անալոգի ֆերմենտային հիդրոլիզը մարմնում և, հետևաբար, երկարացնում է դրա գործողությունը:

LEC մոլեկուլի այս անալոգի տարածական կառուցվածքը ուսումնասիրվել է վերը քննարկված նրա երկու այլ անալոգների -- և -LEK-ի օպտիմալ կոնֆորմացիաների հիման վրա: Ստացված ցածր էներգիայի անալոգային -LEK կոնֆորմացիաները ներկայացված են աղյուսակում: II, և հիմնական շղթայի յուրաքանչյուր ձևի առավել կայուն կոնֆորմացիաների էներգետիկ բնութագրերը՝ աղյուսակում: 12.

Այս անալոգի 28 կոնֆորմացիաների հարաբերական էներգիան 5,0 կկալ/մոլից ցածր է: Նրանք բոլորը պատկանում են յոթին տարբեր ձևերհիմնական շղթա, հինգ ձև: Հաշվարկի համար հիմք ընդունված -LEK անալոգի ցածր էներգիայի տարբերակները խոստումնալից էին և պահպանվեցին p-Ala2, Arg 6]-անալոգի համար: Անալոգային -LEK-ի հիմնական շղթայի ցածր էներգիայի ձևերը, որոնք ստացվել են դրա կոնֆորմացիոն վերլուծության արդյունքում, ներկայացված են Նկար 8-ում:

Ffffe ձևի B2PRR2B21B5522 կոնֆորմացիայի հարաբերական էներգիան 0,9 կկալ/մոլ մոլ է։ Ինչպես երևում է, այս կոնֆորմացիայի մեջ առաջին երկու փոխազդեցությունները ավելի թույլ են, քան գլոբալը, իսկ հեքսապեպտիդային փոխազդեցությունը շատ փոքր է,

Fff ձևի %PEB3B32%22 կոնֆորմացիան ունի 3,2 կկալ/մոլ հարաբերական էներգիա: Այս կոնֆորմացիայի մեջ ես կայունացնող ազդեցություն ունեմ: հիմնականում դի- և պենտապեպտիդային փոխազդեցություններ: Դրանք համապատասխանաբար հավասար են -8,4 և -9,3 կկալ/մոլի։Ընդհանուր առմամբ, ոչ վալենտային փոխազդեցությունները ունեն ուժեղ կայունացնող ազդեցություն՝ -29,0 կկալ/մոլ կարգի,

Այսպիսով, կարելի է ենթադրել, որ -LEK մոլեկուլը կարող է պահպանել բնական հորմոնի միայն որոշ կենսաբանական ֆունկցիաներ։ Բայց նրա գործողությունը մարմնում հավանաբար կերկարաձգվի, Tyr-ի անալոգը D-Ala 2-Gly 3-Phe 4-A1a 5-Arg 6 է։

Քանի որ այս անալոգի տարածական կառուցվածքը ուսումնասիրվել է վերը նշված [n-A1a 2t Arg 6]-LEK մոլեկուլի հաշվարկի արդյունքների հիման վրա, այս մոլեկուլի համար հաշվարկվել են պեպտիդային կմախքի միայն հինգ լավագույն ձևերը, մասնավորապես. fffef, ffffe, effff, efffe և fffee Գտնված նախընտրելի կոնֆորմացիաները ներկայացված են Աղյուսակ 1-ում: 13, և հիմնական շղթայի յուրաքանչյուր դիտարկված ձևի առավել կայուն կոնֆորմացիաների էներգետիկ բնութագրերը տրված են Աղյուսակում: 14

Phe 4-Arg7 և Arg 6-Arg9 բեկորներ

Առաջին անգամ հայտնաբերվել է Գոլդշտեյնի և այլոց կողմից: [I27I խոզի հիպոֆիզի էքստրակտից N-տերմինալ տրիդեկապեպտիդ դինորֆինը ունի ամբողջ պեպտիդի կենսաբանական ակտիվությունը, դինորֆինի հաջորդականությունը (I-I3) ներառում է լեյցին-էնկեֆալին։ Դինորֆինի ամինաթթուների հաջորդականությունը որոշվել է Էդմանի ավտոմատ մեթոդի և կարբոքսիպեպտիդազներով A և Y \l28j հիդրոլիզի համադրությամբ: Ենթադրվում է, որ դինորֆինը երկու պեպտիդների՝ IA-ի (N-տերմինալ 17 անդամով բեկոր) և IB (C-տերմինալ 13 անդամով հատված) ավետաբեր է, որոնք ձևավորվել են Ls-Arg 19 պեպտիդային կապի ֆերմենտային հիդրոլիզի արդյունքում:

Դինորֆինը տարբերվում է ափիոնային այլ պեպտիդներից նրանով, որ փոխազդում է ափիոնային ընկալիչների հետ ileum պատրաստուկում: ծովախոզուկ 50 անգամ ավելի ուժեղ, քան β-էնդորֆինը, 200 անգամ ավելի ուժեղ, քան մորֆինը և 700 անգամ ավելի ուժեղ, քան LEK-ը: Դինորֆինը կարող է դեր խաղալ ջր-աղ նյութափոխանակության փոփոխությունների արձագանքման կարգավորման գործում, ինչպես նաև մասնակցել երեխայի ծննդաբերության և կերակրման հետ կապված գործընթացներին: Դինորֆինի կենսաբանական ակտիվությունը դիմացկուն էր ցիանոգենի բրոմիդի ոչնչացմանը:

Դինորֆինն առանձնահատուկ ազդեցություն ունի մկների մոտ օփիոիդներով առաջացած ցավազրկման վրա, ինչպիսիք են մորֆինը, p-էնդորֆինը (BER) և լեյցին-անկեֆալինի անալոգները: Այն թուլացնում է մորֆինի անալիտիկ ազդեցությունը, ուժեղացնում է BER-ի մեծ չափաբաժինների անալգետիկ ազդեցությունը, մինչդեռ չթուլացնելով BER-ի փոքր չափաբաժինների ազդեցությունը, Դինորֆինը (I - 13) չի առաջացնում ցավազրկում: Ենթադրվում է, որ դինորֆինը մոդուլացնող ազդեցություն ունի մորֆինի, BER-ի և որոշ այլ էնդոգեն օփիոիդների վերլուծական ազդեցության վրա:

Դինորֆինը նաև ազդում է մկների վարքագծի վրա՝ մեծացնելով սովի զգացումը, երբ այն կիրառվում է կենտրոնական ուղեղում, սակայն այդ ազդեցությունները չեն վերացվում nalakoon-ի միջոցով # Դինորֆինի (I-I3) գործողությունն ամբողջությամբ արգելափակվում է նալակունի կողմից, բայց դա տևում է 13 անգամ։ ավելի շատ դրա բարձր կոնցենտրացիան, քան ճնշել LEC-ի կամ նորմորֆինի գործողությունը: Մկնիկի ուղեղի բարձր մաքրված թաղանթները արագորեն քայքայում են դինորֆինը (I-I3), ինչը ցույց է տալիս ուղեղի թաղանթներում համապատասխան պրոթեզերոնի առկայությունը:

Ղազարոսեանը եւ գործակիցները։ ստացվել է բարձր զգայուն կոլիկի հակաշիճուկ (Ac) դինորֆինի կենսաբանորեն ակտիվ հատվածի I-I3 կոնյուգատի նկատմամբ: Ac պատրաստուկը չի արձագանքում LEC-ին, որը դինորֆինի կառուցվածքի մաս է կազմում (I-I3): Դինորֆինի (I-I3) կտրված բեկորների հետ Ac-ի խաչաձև ռեակցիայի ուսումնասիրությունը ցույց է տվել, որ լիզին-13-ի C-տերմինալ մնացորդը և Tyr ազատ ամինո խումբը էական չեն դինորֆինի (I-I3) իմունոռեակտիվության համար: Միևնույն ժամանակ, դինորֆինի (I-I3) հաջորդական կրճատումը C-տերմինալից, սկսած 12-րդ մնացորդից, հանգեցնում է իմունոռեակտիվության աստիճանական նվազմանը, որը ծայրահեղ ցածր է դառնում 9-րդ մնացորդի հեռացումից հետո և գործնականում բացակայում է: դինորֆին (1-5), այդ. լեյցին-էնկեֆալին Նույն աշխատանքում ցույց է տրվել, որ Gly-ի փոխարինումը β-Ala2-ով դինորֆինով (I-I3) հանգեցնում է իմունոռեակտիվության նվազմանը:

Չավկինը և Գոլդշտեյնը [i33] ուսումնասիրել են դինորֆինի մոլեկուլի (I-I3) տարբեր մասերը ծովախոզուկի մկանների նյարդային պլեքսուսի ընկալիչների հետ փոխազդեցության մեջ: Դինորֆինի (І-ІЗ) C-տերմինալից ամինաթթուների հեռացումը ցույց տվեց, որ լիզին-13, լիզին-H և արգինին-7, ըստ երևույթին, անհրաժեշտ են պեպտիդի և ընկալիչների միջև փոխազդեցության բարձր մակարդակ պահպանելու համար: N-տերմինալ թիրոզինի հեռացումը հանգեցրեց պեպտիդի կենսաբանական ակտիվության կորստի: Հեղինակները \_133" ենթադրում են, որ TT 7 Lys-ը և Arg-ը, ըստ երևույթին, անհրաժեշտ են դինորֆինի ընկալիչների հետ փոխազդեցության առանձնահատկությունների դրսևորման համար (I-I3): ), որոնք տարբերվում են մյու ընկալիչներից Wüster-ի և այլոց մոտ 6 օր շարունակ մկներին ներարկել են LEK(I) որպես դելտա-օփիատ ընկալիչների ագոնիստ (-0P) և սուֆենտանիլ (P) որպես ja.-0P ագոնիստ: Դինորֆինի (I-I3), -LEK, LEK, սուֆենտանիլի և այլնի օփիոիդային ակտիվությունը անոթային անոթների պատրաստուկի վրա 140-2500 անգամ ավելի մեծ կոնցենտրացիաներում I + P հանդուրժող մկների համար, քան հսկիչ մկների համար, պարզվել է, որ դինորֆինի ակտիվությունը. (I-I3) Այս հիման վրա հեղինակները առաջարկում են, որ կան ափիոնային ընկալիչներ հատուկ դինորֆինին (I-I3) և գործում են անկախ f-- և o 0R-ից:

Դինորֆինի (I-13) կառուցվածքը ջրում և այլ հանքանյութերում ուսումնասիրվել է սպեկտրոսկոպիկ մեթոդներով: Դինորֆինի ջրային լուծույթների CD սպեկտրը ցույց է տալիս նրա անկարգությունը և շատ անկայուն կառուցվածքը: Ակնհայտորեն պայմանավորված է նրանով, որ դինորֆինի մոլեկուլը (I-I3) ֆիզիոլոգիական պայմաններում վիճակագրորեն տատանվող կծիկ չէ, այլ ունի իզոէներգետիկ կոնֆորմացիաների հստակ սահմանված շարք տարբեր տեսակներՀաշվի առնելով դինորֆինի կողմից կատարվող մեծ թվով գործառույթները, կարելի է ակնկալել, որ այս հավաքածուն բավականին ներկայացուցչական է։ Ատոմային և մոլեկուլային մակարդակներում օլիգոպեպտիդի կառուցվածքային և ֆունկցիոնալ կազմակերպումն ուսումնասիրելու համար անհրաժեշտ է իմանալ մոլեկուլի ցածր էներգիայի և ֆիզիոլոգիապես «ակտիվ» կոնֆորմացիոն վիճակների ամբողջական փաթեթը: Այս խնդրի լուծումը մեր կողմից ստացվել է N-տերմինալ տրիդեկապեպտիդ դինորֆինի և նրա մի շարք անալոգների համար՝ բևեռային և ոչ բևեռային միջավայրերում տեսական կոնֆորմացիոն վերլուծության մեթոդով:

Դարեր շարունակ օփիատները, մասնավորապես մորֆինը, օգտագործվել են որպես ցավազրկողներ: 1680 թվականին Թոմաս Սիդենհամը գրել է. «Բոլոր այն դեղամիջոցների մեջ, որոնք Ամենակարողը տվել է մարդուն՝ նրա տառապանքը թեթևացնելու համար, չկա ավելի համընդհանուր և արդյունավետ, քան ափիոնը»։ Բայց ինչո՞ւ են ողնաշարավորների ուղեղը պարունակում կակաչի սերմերից ալկալոիդների ընկալիչներ: Նյարդադարմակոլոգները ենթադրել են, որ ափիոնային ընկալիչները նախատեսված են ոչ թե բույսերի ալկալոիդների հետ փոխազդելու համար, այլ ցավի զգացողության էնդոգեն կարգավորիչները ընկալելու համար: Այս տեսակետի համաձայն՝ մորֆինը դեղաբանական ազդեցություն ունի միայն այն պատճառով, որ նմանակում է կենդանիների օրգանիզմում գոյություն ունեցող նյութերը։ Այս հարցը վերջնականապես լուծվեց 1975թ.-ին, երբ Ջոն Հյուզը խոզի ուղեղից առանձնացրեց երկու օփիատի նման պեպտիդներ: Այս նմանատիպ պենտապեպտիդները, որոնք կոչվում են մեթիոնին-էնկեֆալին և լեյցին-էնկեֆալին, առկա են մեծ քանակությամբորոշ նյարդային վերջավորություններում: Նրանք կարծես ներգրավված են ցավի հետ կապված զգայական տեղեկատվության ինտեգրման մեջ:

Մեկ տարի անց Ռոջեր Գիլեմինը մեկուսացրեց ավելի երկար պեպտիդներ՝ էնդորֆիններ, հիպոֆիզային գեղձի միջանկյալ բլիթից։ Էնդորֆինները ցավի զգացումը մեղմելու գրեթե նույն հատկությունն ունեն, ինչ մորֆինը (նույն կոնցենտրացիայի դեպքում): Էնդորֆինների ներմուծումը լաբորատոր կենդանիների ուղեղի փորոքներ ունի

Բրինձ. 35.16. Մեթիոնին-էնկեֆալինի (A), լեյցին-էնկեֆալինի (B) և P-էնդորֆինի (C) ամինաթթուների հաջորդականությունները: Կապույտ գույնը ցույց է տալիս նրանց ընդհանուր տետրապեպտիդային հաջորդականությունը:

ուշագրավ գործողություն. Այսպիսով, P-էնդորֆինը մի քանի ժամով առաջացնում է ամբողջ մարմնի խորը ցավազրկում, և այդ ընթացքում մարմնի ջերմաստիճանը նվազում է։ Ավելին, կենդանիների մոտ առաջանում է թմբիր, և նրանք պառկած են փռված։ Մի քանի ժամ անց էնդորֆինի ազդեցությունն անհետանում է, և կենդանիները նորից իրենց նորմալ են պահում։ Պարզվեց նաև զարմանալի փաստոր էնդորֆինի ազդեցությունը անհետանում է նալոքսոնի ընդունումից մի քանի վայրկյան անց (նկ. 35.17), որը մորֆինի հայտնի անտագոնիստ է: Դատելով էնդորֆինների կողմից առաջացած վարքային արձագանքներից, այս պեպտիդները նորմալ պայմաններում ներգրավված են հուզական արձագանքների կարգավորման մեջ: Այս վարկածը ստուգելու համար անհրաժեշտ մեթոդներից շատերն արդեն մշակված են: Այսպիսով, չափազանց փոքր քանակությամբ պեպտիդների, ինչպիսիք են էնդորֆինները որոշելու համար, օգտագործվում է ռադիոիմունային վերլուծություն, որը համատեղում է ռադիոիզոտոպային մեթոդների զգայունությունը իմունային պատասխանի առանձնահատկությունների հետ: Այստեղ մենք բախվում ենք նյարդաբանության և նյարդահոգեբուժության նոր և խոստումնալից ոլորտի ծնունդին:

Ացետիլխոլինարտազատվում է սոմատիկ շարժիչային նեյրոնների (նեյրոմկանային սինապսներ), նախագանգլիոնային մանրաթելերի, ինքնավար նյարդային համակարգի հետգանգլիոնային խոլիներգիկ (պարասիմպաթիկ) մանրաթելերից և կենտրոնական նյարդային համակարգի բազմաթիվ նեյրոնների աքսոնային ճյուղերից (բազային գանգլիաներ, շարժիչային կեղև): Սինթեզված է քոլինից և ացետիլ-CoA-ից խոլինացետիլտրանսֆերազի միջոցով, փոխազդում է մի քանի տեսակի խոլիներգիկ ընկալիչների հետ: Լիգանդի կարճատև փոխազդեցությունը ընկալիչի հետ դադարեցնում է ացետիլխոլինէսթերազը, որը հիդրոլիզացնում է ացետիլխոլինը քոլինի և ացետատի։

Բոտուլինային տոքսին Կլոստրիդիում բոտուլինարգելակում է ացետիլխոլինի սեկրեցումը.

Օրգանֆոսֆորի միացություններ(FOS) արգելակում է ացետիլխոլինէսթերազը, ինչը հանգեցնում է սինապտիկ ճեղքում ացետիլխոլինի քանակի ավելացմանը: FOS թունավորման դեպքում պրալիդոքսիմը նպաստում է FOS-ի անջատմանը ֆերմենտից, ատրոպինը պաշտպանում է խոլիներգիկ ընկալիչները նյարդային հաղորդիչի ավելցուկային քանակի հետ փոխազդեցությունից:

Դոդոշի գունատ տոքսիններ Ամանիտա ֆալոիդներոչ միայն արգելակում է ացետիլխոլինէսթերազի ակտիվությունը, այլև արգելափակում է քոլիներգիկ ընկալիչները:

Դոպամին

Դոպամին- նեյրոհաղորդիչ ծայրամասային նյարդերի որոշ աքսոնների և կենտրոնական նյարդային համակարգի բազմաթիվ նեյրոնների վերջավորություններում (նյութ նիգրա, միջին ուղեղ, հիպոթալամուս): Սեկրեցումից և ընկալիչների հետ փոխազդեցությունից հետո դոֆամինը ակտիվորեն գրավում է նախասինապտիկ տերմինալը, որտեղ այն ճեղքվում է մոնոամին օքսիդազի միջոցով: Դոպամինը նյութափոխանակվում է մի շարք նյութերի ձևավորմամբ, ներառյալ. հոմովանիլիկ թթու:

Շիզոֆրենիա.Այս հիվանդության դեպքում նկատվում է D 2 դոֆամինային ընկալիչների քանակի աճ: Հակահոգեբանները նվազեցնում են դոպամիներգիկ համակարգի ակտիվությունը նորմալ մակարդակի:

Խորեա ժառանգական- կեղևի և ստրիատի նեյրոնների ֆունկցիայի խանգարում - ուղեկցվում է նաև դոֆամիներգիկ համակարգի ռեակտիվության բարձրացմամբ:

Պարկինսոնի հիվանդությունՆիգրա և ուղեղի այլ հատվածներում նեյրոնների քանակի պաթոլոգիական նվազում՝ դոֆամինի և մեթիոնին-էնկեֆալինի մակարդակի նվազմամբ, խոլիներգիկ համակարգի ազդեցության գերակշռում։ Դիմում Լ-DOPA-ն բարձրացնում է դոֆամինի մակարդակը, ամանտադինը խթանում է դոֆամինի սեկրեցումը, բրոմոկրիպտինը ակտիվացնում է դոֆամինի ընկալիչները: Անտիխոլիներգիկ դեղամիջոցները նվազեցնում են ուղեղի խոլիներգիկ համակարգի ակտիվությունը:

Նորէպինեֆրին

Նորէպինեֆրինարտազատվում է հետգանգլիոնային սիմպաթիկ մանրաթելերի մեծ մասից և հանդիսանում է նեյրոհաղորդիչ կենտրոնական նյարդային համակարգի բազմաթիվ նեյրոնների միջև (օրինակ՝ հիպոթալամուս, լոկուս սերուլեուս): Այն ձևավորվում է դոֆամինից՝ հիդրոլիզով դոֆամինի օգնությամբ։ ?-հիդրօքսիլազ. Նորէպինեֆրինը պահվում է սինապսային վեզիկուլներում, ազատվելուց հետո փոխազդում է ադրենորսեպտորների հետ, ռեակցիան դադարում է նախասինապտիկ մասի կողմից նորեպինեֆրինի գրավման արդյունքում։ Նորէպինեֆրինի մակարդակը որոշվում է թիրոզին հիդրօքսիլազի և մոնոամին օքսիդազի ակտիվությամբ: Մոնոամին օքսիդազ և կատեխոլ- Օ-մեթիլտրանսֆերազը փոխակերպում է նորեպինեֆրինը ոչ ակտիվ մետաբոլիտների (նորմետանեֆրին, 3-մեթօքսի-4-հիդրօքսի-ֆենիլէթիլենգլիկոլ, 3-մեթօքսի-4-հիդրօքսիմանդելաթթու):

Նորէպինեֆրին- հզոր վազոկոնստրրիտոր, ազդեցությունը տեղի է ունենում, երբ նյարդային հաղորդիչը փոխազդում է արյան անոթների պատի SMC-ի հետ:

Սերոտոնին

Սերոտոնին(5-հիդրօքսիտրիպտամինը) բազմաթիվ կենտրոնական նեյրոնների (օրինակ՝ ռաֆեի միջուկ, աճող ցանցային ակտիվացնող համակարգի նեյրոններ) նեյրոհաղորդիչ է։ Նախածանցը տրիպտոֆանն է, որը տրիպտոֆան հիդրօքսիլազով հիդրոքսիլացվում է 5-հիդրօքսիտրիպտոֆանի, որին հաջորդում է դեկարբոքսիլացումը դեկարբոքսիլազով։ Լ-ամինաթթուներ. Այն ճեղքվում է մոնոամին օքսիդազի միջոցով՝ ձևավորելով 5-հիդրօքսինդոքացախաթթու։

Դեպրեսիաբնութագրվում է երկու նյարդային հաղորդիչների (նորեպինեֆրին և սերոտոնին) քանակի նվազմամբ և դրանց ընկալիչների արտահայտման ավելացմամբ: Հակադեպրեսանտները նվազեցնում են այս ընկալիչների քանակը:

մոլագար համախտանիշ.Այս վիճակում նորէպինեֆրինի մակարդակը մեծանում է սերոտոնինի և ադրենոընկալիչների քանակի նվազման ֆոնին։ Լիթիումը նվազեցնում է նորէպինեֆրինի սեկրեցումը, երկրորդ սուրհանդակների ձևավորումը և մեծացնում է ադրենոընկալիչների արտահայտումը։

Գամմա aminobutyric թթու

Գամմա-աminobutyric թթու(?-Aminobutyric թթու) արգելակող նյարդային հաղորդիչ է կենտրոնական նյարդային համակարգում (բազային գանգլիա, ուղեղիկ): Այն ձևավորվում է գլուտամինաթթվից՝ գլուտամինաթթվի դեկարբոքսիլազի ազդեցությամբ, գրավվում միջբջջային տարածությունից նախասինապտիկ մասով և քայքայվում GABA տրանսամինազի ազդեցությամբ։

Էպիլեպսիա- ուղեղի տարբեր հատվածներում նեյրոնների խմբերի ակտիվության հանկարծակի սինխրոն պոռթկումները, որոնք կապված են արգելակման գործողության նվազման հետ բ-ամինաբուտիրաթթու. Ֆենիտոինը կայունացնում է նեյրոնների պլազմային թաղանթը և նվազեցնում նեյրոհաղորդիչի ավելորդ սեկրեցումը, ֆենոբարբիտալը մեծացնում է GABA-ի կապը ընկալիչների հետ, վալպրոյաթթուն մեծացնում է նեյրոհաղորդիչի պարունակությունը։

Տագնապային վիճակ- հոգեկան ռեակցիա, որը կապված է GABA-ի արգելակող ազդեցության նվազման հետ: Բենզոդիազեպինները խթանում են նեյրոհաղորդիչի փոխազդեցությունը ընկալիչների հետ և պահպանում են արգելակող ազդեցությունը g-aminobutyric թթու.

բետա էնդորֆին

բետա էնդորֆին(?-Էնդորֆին) - կենտրոնական նյարդային համակարգի բազմաթիվ նեյրոնների պոլիպեպտիդային բնույթի նեյրոհաղորդիչ (հիպոթալամուս, ուղեղային նշագեղձ, թալամուս, կապտավուն տեղ): Proopiomelanocortin-ը տեղափոխվում է աքսոնների երկայնքով և պեպտիդազների միջոցով բաժանվում է բեկորների, որոնցից մեկը - էնդորֆին. Նեյրոհաղորդիչը արտազատվում է սինապսում, փոխազդում է հետսինապտիկ մեմբրանի ընկալիչների հետ, այնուհետև հիդրոլիզվում է պեպտիդազներով։

Նյութ Պ

Նյութ Պ- պեպտիդային նեյրոհաղորդիչ կենտրոնական և ծայրամասային նյարդային համակարգի նեյրոններում (բազային գանգլիա, հիպոթալամուս, ողնաշարի հանգույցներ): Ցավային գրգռիչների փոխանցումն իրականացվում է P նյութի և ափիոնային պեպտիդների օգնությամբ։

Նյութ Պ(անգլերեն ցավից, ցավից) - տախիկինինների ընտանիքից նեյրոպեպտիդ, որը արտադրվում է ինչպես նեյրոնների, այնպես էլ ոչ նյարդային բջիջների կողմից և գործում է որպես նյարդային հաղորդիչ (բազային գանգլիա, հիպոթալամուս, ողնուղեղ, որտեղ P նյութը փոխանցում է զգայունության կենտրոնական պրոցեսից գրգռվածություն: նեյրոնը դեպի սպինոթալամիկ տրակտի նեյրոն; օփիոիդային ընկալիչների միջոցով միջանկյալ նեյրոնից էնկեֆալինը արգելակում է P նյութի սեկրեցումը զգայուն նեյրոնից և ցավի ազդանշանների փոխանցումը): P նյութը նաև ուժեղացնում է մաշկի անոթային պատի թափանցելիությունը, անոթների լայնացում կամ անոթների նեղացում է ուղեղի զարկերակների SMCs, խթանում է թքագեղձերի սեկրեցումը և նվազեցնում շնչուղիների և աղեստամոքսային տրակտի SMC-ները: P նյութը գործում է նաև որպես բորբոքային միջնորդ։

Methionine enkephalin և leucine enkephalin

Մեթիոնին-էնկեֆալինև լեյցին-էնկեֆալին- փոքր պեպտիդներ (5 ամինաթթուների մնացորդներ), որոնք առկա են կենտրոնական նյարդային համակարգի բազմաթիվ նեյրոններում (պալիդուս, թալամուս, պոչավոր միջուկ, կենտրոնական գորշ նյութ): Ինչպես էնդորֆինները, նրանք ձևավորվում են պրոօպիոմելանոկորտինից: Սեկրեցումից հետո նրանք փոխազդում են պեպտիդերգիկ (ափիոնային) ընկալիչների հետ։

Դինորֆիններ

Նեյրոհաղորդիչների այս խումբը բաղկացած է նմանատիպ ամինաթթուների հաջորդականության 7 պեպտիդներից, որոնք առկա են նույն անատոմիական շրջանների նեյրոններում, ինչ էնկեֆալիներգիկ նեյրոնները։ Ձևավորվում է պրոդինորֆինից՝ անակտիվացված հիդրոլիզով։

Գլիցին, գլուտամիկ և ասպարտիկ թթուներ

Այս ամինաթթուները որոշ սինապսներում նեյրոհաղորդիչներ են (գլիցին ողնուղեղի միջնեյրոններում, գլուտամինաթթուն՝ ուղեղիկի և ողնուղեղի նեյրոններում, ասպարտաթթուն՝ կեղևի նեյրոններում)։ Գլուտամին և ասպարտիկ թթուները առաջացնում են գրգռիչ պատասխաններ, իսկ գլիցինը` արգելակող:

Օրլով Ռ.Ս., Նոզդրաչև Ա.Դ. նորմալ ֆիզիոլոգիա. - M.: GEOTAR-Media, 2009. 688 p. Գլուխ6. Սինապսներ. - Նեյրոհաղորդիչներ. էջ 87-88 +CD-ROM.

պարկինսոնՋեյմս (Պարկինսոն Ջեյմս), անգլիացի վիրաբույժ (1755-1824); 1817 թվականին նա հրատարակեց գիրք ցնցող կաթվածի մասին։

DOPA(դիհիդրօքսիֆենիլալանին): Այս ամինաթթուն մեկուսացված է Վիցիան ֆաբա Լ, ակտիվ է և օգտագործվում է որպես հակապարկինսոնյան միջոց, իր Լ- ձև - լևոդոպա ( Լ-DOPA, levodopa, 3-hydroxy- Լ- թիրոզին, Լ-դիհիդրօքսիֆենիլալանին): DOPA? դեկարբոքսիլազա (գեն DDC, 107930, 7p11, EC 4.1.1.28) կատալիզացնում է դեկարբոքսիլացումը Լ?DOPA; ֆերմենտը ներգրավված է դոֆամինի, ինչպես նաև սերոտոնինի սինթեզում (5-հիդրօքսիտրիպտոֆանից):

ԱՓԻՈԻԴ ՊԵՊՏԻԴՆԵՐ, մի խումբ բնական և սինթետիկ. Պեպտիդները, որոնք նման են օփիատներին (մորֆին, կոդեին և այլն), մարմնի ափիոնային ընկալիչների հետ կապվելու ունակությամբ (նյարդային համակարգի կառուցվածքները, Ղրիմի հետ կապված, օփիատները էկզոգեն լիգաններ են): Բնական OPIOID PEPTIDES p. (օփիատային ընկալիչների էնդոգեն լիգանդներ) առաջին անգամ մեկուսացվել են 1975 թվականին կաթնասունների ուղեղից: Սրանք այսպես կոչված էնկեֆալիններն էին` լեյցին-էնկեֆալին H 2 N-Tug-Gly-Gly-Phe-Leu-COOH (մոլեկուլային քաշը 556; տե՛ս Արվեստ. Ամինաթթուների տառերը) և մեթիոնին-էնկեֆալին H 2 N-Tyr - Gly: -Gly-Phe-Met-COOH (մոլեկուլային քաշը 574), որոնք պենտապենտիդներ են, որոնք տարբերվում են միայն C-տերմինալ ամինաթթվի մնացորդով: Մեթիոնին-էնկեֆալինի ամինաթթուների հաջորդականությունը նույնական է 61-65-լիպոտրոպինի հատվածին:

Այլ օփիոիդային պեպտիդներ նույնպես մեկուսացվել են կաթնասունների հիպոֆիզի և հիպոթալամուսի հյուսվածքի քաղվածքներից, որոնք ստացել են էնդորֆիններ խմբի անվանումը: Դրանք բոլորը սովորաբար պարունակում են էնկեֆալինի մնացորդ մոլեկուլի N-տերմինալ շրջանում։ Տարբերակվում է -էնդորֆին (բանաձև I), - էնդորֆին (նրա մոլեկուլը նույնական է 1-16 հատվածին (3-էնդորֆին), - էնդորֆին (կազմված է էնդորֆինի մնացորդից, որը կապված է C-վերջում լեյցինի մնացորդի հետ) և -էնդորֆին (-էնդորֆին, որը կապված է C-տերմինալում Phe-Lys-ի հետ): և - Էնդորֆինները նույնական են համապատասխանաբար 61-76, 61-91, 61-77 և 61-79 բեկորների հետ: -նեո-էնդորֆին (տարբերվում է. նախորդը՝ C-վերնամասում լիզինի մնացորդի բացակայության դեպքում, դինորֆին A (III), դինորֆին B (IV), դինորֆին-32 (բաղկացած է դինորֆին A և դինորֆին B մնացորդներից, որոնք կապված են համապատասխանաբար Lys-Arg դիպեպտիդով): C- և N-վերջում), դերմորֆին (V), կիոտորֆին (H2N-Tug-Arg-COOH), կազոմորֆին-5 (H2N-Tug -Pro-Phe-Pro-Gly-COOH), կազոմորֆին - 7 (նախորդից տարբերվում է լրացուցիչ երկու ամինաթթուների Pro-Ile մնացորդների և մի քանի այլ պեպտիդների առկայությամբ C- տերմինալում:

Բոլոր էնդոգեն ՕՊԻՈԻԴ ՊԵՊՏԻԴՆԵՐԸ օրգանիզմում սինթեզվում են խոշոր պրեկուրսորային սպիտակուցների տեսքով, որոնցից դրանք արտազատվում են պրոտեոլիզի արդյունքում։ Հայտնի են երեք տարբեր օփիոիդային պեպտիդային պրեկուրսոր սպիտակուցներ՝ պրոենկեֆալին, պրոոպիոմելանոկորտին և պրոդինորֆին: Տարածքներ էնկեֆալինի և մորֆինի կառուցվածքը նման է. Էնկեֆալինները և էնդորֆինները անալգետիկ ազդեցություն ունեն (երբ դրանք ներարկվում են անմիջապես ուղեղի մեջ), նվազեցնում են շարժումը։ գործունեություն ստամոքս - աղիքային տրակտիազդում էմոցիոնալ վիճակի վրա. Գործողություն OPIOID PEPTIDES p. անհետանում է նալոքսոն (VI)-մորֆինի անտագոնիստ ընդունելուց մի քանի վայրկյան անց:

Բնական ԱՓԻՈԻԴ ՊԵՊՏԻԴՆԵՐԻ ամբողջական քիմիական սինթեզի իրականացմանը զուգընթաց ինտենսիվ ուսումնասիրվում են դրանց տարբեր սինթետիկները։ անալոգներ. Հատուկ ուշադրությունտրվում է անալոգների սինթեզ OPIOID PEPTIDES p., ավելացել է. դիմադրություն պրոտեոլիտիկ գործողություններին: ֆերմենտներ. Որոշ սինթետիկ անալոգներ OPIOID PEPTIDES p. ցույց են տալիս մորֆիանման ակտիվություն ծայրամասերում: կառավարվում է.

Գրականություն՝ Էնդորֆիններ, խմբ. E. Costa, M. Trabucchi, թարգմ. անգլերենից, Մ., 1981; Jakubke H.-D., Eshkayt X., Ամինաթթուներ, պեպտիդներ, սպիտակուցներ, տրանս. գերմաներենից, Մ., 1985, էջ. 289-95 թթ. Յու.Պ.Շվաչկին.

Քիմիական հանրագիտարան. Հատոր 3 >>