Trabajo practico por sección
"Reproducción de información genética"

Se sabe que el curso moderno de biología general para escuelas no contiene suficientes materiales para ejercicios prácticos. Además, la falta o ausencia de una base material, la escasez de equipos y consumibles en los laboratorios químicos y biológicos escolares determinan la difícil situación con la formación práctica y de laboratorio en el curso. biología general... Sin embargo, una sección del curso como "Reproducción de información genética" ofrece suficientes oportunidades para ejercicios prácticos con el fin de desarrollar habilidades para procesar y operar con información genética.

Este trabajo es el desarrollo de una lección práctica que se puede utilizar para el trabajo independiente y de control sobre este tema utilizando materiales sobre química celular.

Al impartir una lección, se pueden lograr los siguientes objetivos.

1. Consolidación de conocimientos sobre la estructura y propiedades del código genético.

2. Consolidación de conocimientos sobre el proceso de reduplicación - copia matricial del ADN y principio de complementariedad.

3. Consolidación de conocimientos sobre transcripción y traducción de información genética: el proceso de transmisión.

4. Formulación del principio fundamental de la biología sobre la transferencia de información genética en la célula:
ADN ---> ARNm ---> proteína.

5. Explicación de la posibilidad de transmitir información por virus que contienen ARN según el esquema:
ARN viral ---> ADNc ---> ARNm ---> proteína viral.

7. Conocimiento de los métodos de la biotecnología moderna.

Por supuesto, esto no agota los objetivos de la tarea propuesta, pero cubren las secciones más importantes del tema "Reproducción de información genética".

Para llevar a cabo la lección, debe tener un buen dominio del material sobre las propiedades y estructura del código genético, los procesos de reproducción de la información genética (reduplicación, transcripción y traducción), el principio de complementariedad, la regla de Chargaff, que debe repetirse. antes de realizar el trabajo.

La transferencia de información genética siempre ocurre de cierta manera, lo que se refleja en el llamado "dogma central de la biología", es decir, solo en la dirección del ADN al ARNm y luego a la proteína.

La primera etapa de la reproducción de información genética, llamada transcripción, ocurre con la ayuda de la ARN polimerasa, que construye una copia complementaria del gen en forma de ARNm.

En la segunda etapa, que se llama transmisión, hay una traducción de información del lenguaje de los nucleótidos (ARN) al lenguaje de los aminoácidos (proteína). Por lo tanto, hay una realización de información genética para la construcción de unidades funcionales: moléculas de proteínas con funciones específicas, que también están genéticamente fijas.

Cuando los virus que contienen ARN ingresan a la célula, la información se puede transmitir a lo largo de la cadena: ARN viral ---> ADNc ---> ADN ---> ARNm ---> proteína del virus. Este proceso se implementa utilizando transcriptasa inversa, que, en la primera etapa de reproducción de la información genética del virus, construye ADN codificante (ADNc) a partir de la plantilla de ARN viral. Este cDNA luego se incorpora al DNA de la célula huésped. Sin embargo, esto solo ocurre cuando se utilizan los recursos de la célula en la que ha entrado el virus.

Tal esquema para la transferencia de información genética se considera un atavismo. Esto se debe al hecho de que, aparentemente, el ARN en el curso de la evolución química comenzó a desempeñar el papel de una molécula de información antes que el ADN. Se considera que el principal argumento a favor de esta afirmación es la presencia de actividad enzimática en las moléculas de ARN, descubierta por Thomas Cech, y la capacidad de las moléculas de ARN para reproducirse. El autor de este descubrimiento fue galardonado con el Premio Nobel.

Sin embargo, la actividad ribozima del ARN es decenas de miles de veces menor que la de la ARN polimerasa, y solo la poseen fragmentos cortos de ARN, es decir, oligonucleótidos de hasta 50 a 100 bases de longitud. Por otro lado, existe la opinión de que la actividad de las ribozimas es secundaria y no tiene nada que ver con la evolución química.

Se utiliza un solo código genético para registrar información genética. Si en un laboratorio se conoce la secuencia de aminoácidos de una proteína, en otro laboratorio se pueden escribir las correspondientes secuencias de nucleótidos de ADN (o ARN) y viceversa.

Para uso en el aula, se pueden proponer varias formas de trabajo, basadas en la cumplimentación de mapas de nucleótidos y mapas de aminoácidos de los polipéptidos correspondientes (Apéndices 1–4). Puede ser un trabajo individual o en grupo. El trabajo en grupo puede considerarse como el trabajo de laboratorios de biotecnología individuales, cada uno de los cuales realiza una operación específica. Estudiantes individuales o grupos intercambian tarjetas, llenándolas gradualmente. Al final del trabajo, un grupo de expertos o un experto (puede ser un profesor) revisa las tarjetas, identificando errores-mutaciones.

La complejidad del trabajo dependerá de la capacidad de utilizar material educativo: tablas del código genético, esquemas de reduplicación, transcripción y traducción, tablas de complementariedad, propiedades del código genético, etc. La lección puede darse el carácter de trabajo de laboratorio, práctico, independiente o de control.

Para especificar tareas, es mejor utilizar mapas de polipéptidos pequeños, por ejemplo, algunas hormonas peptídicas. Para este propósito, es conveniente utilizar los oligopéptidos de las hormonas vasopresina y oxitocina, así como metionina y leucina-encefalinas, endorfinas naturales producidas en el cuerpo de animales y humanos (Apéndices 1-4). La vasopresina y la oxitocina tienen un amplio espectro de acción, y las sustancias endógenas similares a la morfina están atrayendo la atención en relación con el problema de la adicción a las drogas y la explicación del efecto de las drogas.

Las tarjetas pueden incluir material de la sección "Química de la célula", es decir, las fórmulas y propiedades de los aminoácidos. Los oligopéptidos de vasopresina y oxitocina contienen aminoácidos que contienen SH (cisteína) que forman puentes disulfuro en la estructura secundaria del péptido, lo que puede reflejarse en el grado de dificultad de la tarea.

Las tarjetas incluyen codones-terminadores, que deben escribirse con los tripletes correspondientes en las cadenas de ADN o ARN. También se incluye el codón iniciador del aminoácido metionina, que en este caso está al comienzo de la cadena.

Los nucleótidos de la secuencia principal después del codón iniciador (y los aminoácidos correspondientes) no se incluyen en el contenido de los mapas, ya que no son esenciales para procesar la información genética y se eliminan de la secuencia de aminoácidos durante el procesamiento (proteólisis).

El trabajo propuesto de los estudiantes con tarjetas y completando tablas de traducción de información genética (reduplicación, transcripción, traducción), escribiendo fórmulas y designaciones de aminoácidos se puede calcular para 1-2 lecciones, dependiendo de la complejidad y naturaleza de la tarea.

Al final de la lección, se califica a los estudiantes y se formulan las siguientes conclusiones.

La información genética es universal. No se han encontrado formas de vida con otros códigos genéticos, es decir. el código genético es el mismo para todos los organismos y no existe otro código genético. Este código tiene la capacidad suficiente para describir toda la variedad de moléculas de proteínas.

En los mapas se utilizan las abreviaturas generalmente aceptadas: ARNm - ARN informativo; ADNc - cadena de ADN codificante; comp. El ADN es una hebra complementaria de ADN. El codón de aminoácido se elige arbitrariamente, como uno de los posibles, lo que está permitido en el trabajo de los estudiantes.

Para la lección, se utilizan variantes de tarjetas en las que falta una línea, es decir, hay 5 variantes de cada tarjeta. En consecuencia, el trabajo se puede dividir en un número específico de estudiantes y grupos. Puede ofrecer trabajo en otros mapas para otros péptidos, cuyo número es prácticamente ilimitado.

Anexo 1

Metionina-encefalina: una hormona de los núcleos de la corteza cerebral, un péptido opioide endógeno, consta de 5 aminoácidos.

Apéndice 2

Leucina-encefalina: una hormona de los núcleos de la corteza cerebral, un péptido opioide endógeno, consta de 5 aminoácidos.

Apéndice 3

Vasopresina - hormona antidiurética - producida por la glándula pituitaria, causa la contracción del músculo liso, reduce la excreción de agua, consta de 9 aminoácidos con un enlace disulfuro

480 RUB | 150 UAH | $ 7.5 ", MOUSEOFF, FGCOLOR," #FFFFCC ", BGCOLOR," # 393939 ");" onMouseOut = "return nd ();"> Disertación - 480 rublos, entrega 10 minutos, las 24 horas, los siete días de la semana

240 RUB | UAH 75 | $ 3.75 ", MOUSEOFF, FGCOLOR," #FFFFCC ", BGCOLOR," # 393939 ");" onMouseOut = "return nd ();"> Resumen - 240 rublos, entrega de 1 a 3 horas, de 10 a 19 (hora de Moscú), excepto los domingos

Damirov Aslan Hasan oglu. Análisis conformacional teórico de leucina-encefalina, dinorfina tridecapéptido N-terminal y sus análogos: IL RSL OD 61: 85-1 / 1277

Introducción

CAPÍTULO I. Panorama general de la literatura 8

1.1. Métodos experimentales y teóricos de análisis conformacional de péptidos. nueve

1.3. Organización estructural y funcional de péptidos 29

1.4. Problema estructural inverso 39

1.5. El método de análisis conformacional teórico "50

1.6. Objetivos de investigación 56

CAPITULO DOS. Análisis conformacional teórico de leucina-encefalina 57

2.1. Funciones biológicas de la leucina-encefalina 57

2.2. Posibilidades conformacionales de leucina-encefalina 58

CAPITULO III. Análisis confesional teórico de análogos de leucina-encefalina 69

3.1. Remolcador analógico1- Gly2- Gly3- Phe4- Leu5- Arg6 70

3.2. Tipo analógico ^ -D- Ala2- Gly3 ~ Phe4- Leu5 "72

3.3. Tyi analógico ^ -D- Ala2- Gly3- Phe4- Leu5- - Arg6 79

3.4. Tyr analógico * -D- Ala2- Gly3- Phe4- Ala5- - Arg6 84

3.5. Analógico TyrX-D ~ Ala2- Gly3- Phe4- Gly5- - Arg6 88

3.6. Remolcador analógico1 -]) - Ala2- Gly3- Phe4- Ala5- - Lys6 91

3.7. Remolcador analógico ^ D- Ala2- Gly3- Phe4- Ala5- - Asn6 93

3.8 * Remolcador analógico ^ D * - Ala2- Gly3- Phe4-Aln5 ~ - Gin6 99

3.9. Remolcador analógico - ^ - D- Ala2- Gly3- Phe4- Ala5- - His6 103

3.10 * Remolcador analógico - ^ - D- Ala2- Glu3-N- MePhe4- - Leu5- Arg6 106

CAPITULO IV. Análisis conformacional teórico del triscapéptido n-terminal de dinorfina y sus análogos

4.1 Funciones de la dinorfina y el esquema para calcular su estructura espacial IZ

4.2. Fragmentos Arg - Arg7, Arg - Arg9, Arg -

Bys11, bys11- Lys13 116

4.3. Fragmentos de Phe 4-Arg7 y Arg 6-Arg9 121

4.4. Fragmento Arg 9- Lys13 126

4.5. Remolcador de fragmentos I * -Arg 9129

4.6. Molécula tridecapéptido N-terminal de dinorfina 132

4.7. Análogo de -dinorfina I - ІЗ 137

4.8. Análogo de -dinorfina I - IZ 137

Literatura 144

Introducción al trabajo

Características generales de la obra. El trabajo de tesis está dedicado al estudio de la estructura espacial de la leucina-encefalina, el tridecapéptido N-terminal de la dinorfina y varios de sus análogos mediante el método de análisis conformacional teórico. Al calcular la conformación de las moléculas, la energía potencial se toma como la suma de las energías de las interacciones de los átomos libres de valencia, las interacciones electrostáticas, toroidales y los enlaces de hidrógeno. Para buscar la energía potencial mínima se utilizó el método de gradientes conjugados. Universidad Estatal ellos, el programa universal S.M. Kirov escrito en el lenguaje algorítmico "FORTRAN", Los cálculos se llevaron a cabo en las computadoras electrónicas EC-I033, EC-I022 y BESM-6,

Relevancia del tema. Muchos procesos biológicos se llevan a cabo con la participación indispensable de proteínas y hormonas. El conocimiento de la organización espacial y las propiedades conformacionales dinámicas de los oligopéptidos naturales es necesario para estudiar los mecanismos moleculares de reconocimiento, estimulación, regulación y coordinación de los procesos biológicos, el fenómeno de las relaciones estructurales y funcionales y la solución de muchas otras cuestiones de gran importancia científica y práctica. importancia. El método de análisis estructural de rayos X solo puede determinar los estados estáticos de proteínas y hormonas. El análisis conformacional teórico da una idea no solo sobre la estructura espacial **, sino también sobre su potencial de cambio. Por lo tanto, trabajar en esta dirección puede conducir a la obtención de información valiosa sobre los detalles finos de los procesos biológicos a nivel atómico-molecular.

Objeto del trabajo. El trabajo de tesis está dedicado al estudio de la estructura espacial y las propiedades conformacionales dinámicas de moléculas de hormonas peptídicas endógenas leucina-encefalina, dinorfio, así como un gran número de sus análogos.

Aprobación de un enfoque teórico, que permite predecir las estructuras de los análogos que tienen ciertas funciones de las hormonas naturales incluso antes de la síntesis y las pruebas biológicas. Era necesario encontrar tales modificaciones químicas de hormonas que prolongaran su acción o reprodujeran selectivamente una de estas funciones. Esto requirió, en primer lugar, conocer las características geométricas y energéticas de los estados conformacionales preferidos de las hormonas naturales (problema estructural directo) y, en segundo lugar, modificar intencionalmente la estructura química de las hormonas naturales de tal manera que su estructura espacial correspondería a conformaciones bien definidas de baja energía del péptido natural (problema estructural inverso).

Novedad científica. Por primera vez, se han establecido las estructuras espaciales y las capacidades conformacionales de la leucina-encefalina, el tridecapéptido n-terminal de la diaorfina y varios de sus análogos. Se encontró que la leucina-encefalina puede tener solo unas pocas estructuras de baja energía de diferentes tipos, cuyo número para sus análogos se reduce significativamente.

Los estados conformacionales de los análogos de leucina-encefalina se pueden dividir en dos grupos: análogos que experimentan cambios estructurales significativos debido al reemplazo y análogos en los que el reemplazo de aminoácidos conduce a un cambio notable en el equilibrio conformacional hacia algunas formas de la hormona natural. Se encontró que el tridecapéptido N-terminal de dinorfina tiene un conjunto limitado de tipos estructurales de baja energía, cuyo número depende de

naturaleza medio ambiente... Se han encontrado análogos que simulan ciertas propiedades funcionales de leucina-encefalina y dinorfina.

Valor práctico. A partir de la secuencia de aminoácidos de leucina-encefalina y dinorfina I-I3, se han determinado las posibilidades conformacionales y estructuras tridimensionales de moléculas, cuyo conocimiento es necesario para estudiar la actividad biológica y el mecanismo de funcionamiento de estas. moléculas, así como una búsqueda específica de análogos.

Se ha probado un enfoque teórico y se ha estudiado la estructura espacial de los análogos. La investigación es útil para la síntesis dirigida de análogos de estas moléculas con funciones específicas. El cálculo realizado mostró la posibilidad de predecir la geometría y las capacidades conformacionales de las hormonas y la estructura química de sus análogos con propiedades conocidas utilizando el método de análisis conformacional teórico.

Las principales disposiciones de protección: I.Resultados del cálculo de la estructura espacial de leucina-encefalina H - Tyr 1 - Gly 2 - Gly 5 - Phe ^ ~ Leu ^ -OH Y los siguientes análogos de ЄGO: H-Tyr 1 -Gly 2 -Gly 5 -Phe 4 - Leu 5 -Arg 6 -OH,

H-Tyr 1 -D-Ala 2 -Gly 5 -Phe 4 -Leu 5 -OH,

H-Tyr 1 -D-Ala 2 -Gly 5 -Phe 4 -Leu 5 -Arg 6 -OH,

H-Tyr 1 -D-Al a 2 -Gly 3 -Phe 4 -Al a 5 -Arg 6 -OH,

H-Tyr 1 -D-Ala 2 -Gly 3 -Phe 4 -Ala 5 -Ly s 6 ~ 0H,

H-Tyr 1 -D-Ala 2 -Gly 5 -Phe 4 -Ala 5 -Asn 6 -OH,

H-Tyr 1 -D-Al a 2 -Gly 5 -Phe Z | "-Gly 5 -Arg 6 -OH,

H-Tyr 1 -D-Ala 2 -Gly 5 -Phe 4 -Ala 5 -Gln 6 -OH,

H-Tyr 1 -D-Ala 2 -Gly5-phe ^ -Ala5-His 6 -OH,

H-Tyr 1 -D-Ala 2 -Gly 5 -N-MePhe 4 -Leu 5 -Arg 6 -OH.

2. Resultados del cálculo de la estructura espacial de la dinorfina

I-IZ H -Tug 1 -Gly 2 -Gly 5 -Phe 4 -Leu 5 -Arg 6 -Arg 7 -lie 8 -Arg 9 -Pro 10 -Lys 11 -Leu 12 -Lys 15 -uno y los siguientes análogos: [B-

Ala 2] - y (b-Ala 12] -dinorfina.

Discusión de la relación entre la estructura química y la formación espacial de las secuencias de aminoácidos naturales y sintéticas consideradas,

Búsqueda intencionada de modificaciones químicas de moléculas de leucina-encefalina y dinorfina que sean más estables y reproduzcan las funciones biológicas de los péptidos naturales.

Aprobación de obra. Los resultados del trabajo se informaron en el VI Simposio de toda la Unión sobre interacción intermolecular y conformaciones de moléculas (Vilnius, 1982), en el I Congreso de biofísica de toda la Unión (Moscú, 1982), en conferencia científica dedicado a los resultados del trabajo de investigación de 1983 (Bakú, 1984 "), en la Conferencia Republicana de Jóvenes Científicos en Biología Fisicoquímica (Bakú, 1981), así como en los seminarios del Departamento de Óptica y Física Molecular y el Laboratorio de Problemas "Biofísicos moleculares".

Publicación. El contenido principal de la tesis se presenta en siete publicaciones.

La estructura y alcance de la tesis. El trabajo de tesis se presenta en 159 páginas de texto mecanografiado, consta de una introducción, cuatro capítulos y conclusiones, contiene 10 figuras, 35 tablas y un listado de literatura citada, incluyendo 135 títulos.

Problema estructural directo

Por problema estructural directo entendemos el establecimiento de las características kinformacionales de una molécula por su estructura química. La solución a este problema para los oligopéptidos naturales se muestra en la tabla. Me construí sobre la base de las siguientes suposiciones.

La secuencia de aminoácidos determina completamente la estructura espacial de la molécula de olPigopéptido. 2. Los estados conformacionales de los oligopéptidos en condiciones fisiológicas tienen una energía potencial mínima. 3. La estructura espacial de los oligopéptidos naturales corresponde al empaquetamiento de la secuencia de aminoácidos. 4. En las estructuras compactas de los oligopéptidos, existe una coherencia entre todas las interacciones intramoleculares cortas, medias y largas.

Cerca significa la interacción de la cadena lateral de un residuo dado con dos grupos peptídicos adyacentes; en el medio - interacciones del residuo con cuatro vecinos en ambos lados de la secuencia; debajo de los distantes - interacciones con residuos más distantes a lo largo de la cadena (Fig. I). Las interacciones de rango cercano determinan las capacidades conformacionales de los monopéptidos libres. Puede proporcionarse una idea cuantitativa de este componente mediante el análisis conformacional de las correspondientes metilamidas de N-acetil-1-aminoácidos. En la actualidad, para los 20 α-aminoácidos estándar, se han obtenido conjuntos de conformaciones óptimas que son preferibles en términos de interacciones cercanas, adecuadas para calcular cualquier secuencia de aminoácidos. La Figura 2a muestra la superficie potencial de la molécula de metilamida de N-acetil-1-alanina en función de los ángulos diedros y y m / r. La superficie tiene cuatro regiones de baja energía B, H, by P. Los mapas no informativos tr- \ jr y ib de 20 aminoácidos estándar, cuyas cadenas laterales no contienen ramificaciones en el átomo de C, son muy cerrar. Las superficies potenciales de metilamidas de N-acetil-L-valina y L-isoleucina tienen las mismas regiones de baja energía, pero algo más estrechas. (P) Fig. 3. La superficie potencial de la molécula de metilamida de N-acetil-1-prolina tiene dos mínimos correspondientes a los valores del ángulo "r" -60 (R) y-140 (B), Fig. 4.

Las predicciones teóricas con respecto a las capacidades de información y la posición del equilibrio conformacional de metilamidas de N-acetil-o-aminoácido en medios polares y apolares son consistentes con los datos experimentales obtenidos para varios de estos compuestos usando espectroscopía de RMN, ORD, CD e IR. , así como momentos dipolares y osmometría gas-líquido \ p! sesenta y cinco]. Al mismo tiempo, una comparación de los resultados del cálculo para estas moléculas con la geometría de los residuos de aminoácidos en proteínas de estructura tridimensional conocida mostró que los valores experimentales de los ángulos tr, J \ T de la cadena principal de todos los residuos están ubicados solo en regiones de baja energía (0 m 4.0 kcad / mol) de mapas conformacionales m / - t / g de monopéptidos libres. También existe una correspondencia satisfactoria entre las secciones transversales de aproximadamente I de la superficie potencial Y f, Y "metilamidas de N-acetil-a-aminoácidos y los estados conformacionales de las cadenas laterales en la estructura tridimensional de la proteína [bb - 68]. Encontrar una correlación entre la geometría de todos los residuos de aminoácidos en las secuencias naturales y los estados de baja energía de los monopéptidos libres. La presencia de una correlación mostró que las interacciones de corto alcance determinan para todos los residuos estándar conjuntos de formas espaciales permitidas. estados de todos los residuos. Sólo aquellas conformaciones de residuos preferibles en términos de interacciones cercanas son reales, cuya combinación en una secuencia de aminoácidos dada asegura la formación de los contactos entre sustancias estabilizantes más ventajosos. La estructura normal de cualquier péptido natural resulta ser una secuencia de estados conformacionales de residuos, y no los estados mismos. La situación aquí es, en principio, análoga a la estructura química de los péptidos naturales.

Debido a la gran cantidad de variantes iniciales que pueden estar compuestas por conformaciones de residuos de baja energía, una solución directa al problema estructural directo solo es posible para secuencias cortas de no más de 4-5 unidades. Para los péptidos de mayor peso molecular, el objetivo solo se puede lograr dividiendo la tarea completa en varias tareas menos engorrosas y resolviéndolas de manera consistente. La posibilidad de utilizar un enfoque por fases se debe a la presencia de coherencia entre todas las interacciones de corto, mediano y largo alcance. Sobre esta base, se obtuvo una solución para un gran número de problemas estructurales directos para oligopéptidos muy complejos y proteínas de bajo peso molecular.

Capacidades conformacionales de leucina-encefalina

Cuando se reemplaza el cuarto residuo de los péptidos BPPk y N -MeAla, los recorridos de 4 BPPc OOOTBeTCTBeHHO Ha D -Ala - AND D -N ChIeAIa - BPPg BCV CTpyK, permitidos para moléculas con la configuración L, resultarán prohibidos para las moléculas con una configuración diferente. Por lo tanto, los análogos sintéticos D - Ala4 - BPPg y D - N - MeAia 4 BPPg no poseerán las propiedades fisiológicas de un compuesto natural. Es válida una prohibición alternativa de estructuras siempre que el residuo b sustituido preceda a la prolina. Pero incluso si no se observa esta restricción, la inclusión de un D-aminoácido, especialmente uno sustituido con nitrógeno en la secuencia b, puede resultar la más manera efectiva soluciones del problema estructural inverso. Esto depende de la secuencia específica, las capacidades conformacionales del péptido natural y el propósito del estudio. Por tanto, la sustitución del residuo b, que se encuentra en la estructura de interés en el estado B, por el residuo D siempre conducirá a su prohibición. Si el residuo sustituido tiene la forma L de la cadena principal, entonces con la inclusión del residuo D, aumenta la probabilidad de realización del estado conformacional correspondiente, ya que en este caso la energía de interacciones de corto alcance de este residuo disminuye. y el rango de valores permitidos de sus ángulos Y, Tsr se expande (Fig. 2), lo que puede conducir al establecimiento de contactos inter-residuales más efectivos. Se abren grandes oportunidades para la determinación intencionada de la estructura iónica cuando la glicina se reemplaza por L- y D-alanina. En la primera sustitución, todas las conformaciones en las que los ángulos p, yr de la glicina caen en la región P estarán prohibidas, y las conformaciones con los ángulos tr, para la glicina en la región b serán menos probables. En el caso de reemplazar Giy con D -Ala, las conformaciones sobre la forma B de la glicina serán imposibles y menos probables con la forma B. Además, la inclusión de un residuo D en la cadena afectará la relación del péptido con las peptidasas y conducirá a una prolongación de su acción.

La solución al problema estructural inverso de la hormona del sueño napeptídico también se construirá sobre la base del conjunto conocido de todas las conformaciones de baja energía de una molécula natural y las modificaciones químicas más simples y naturales de secuencias de aminoácidos mencionadas anteriormente.

Hasta ahora, al resolver el problema estructural inverso, se usaban tales sustituciones de aminoácidos, cuyo efecto sobre las capacidades conformacionales de la molécula era fácilmente susceptible de evaluación a priori, al menos a nivel de la forma y la forma de la cadena principal. Se requirió un análisis cuantitativo riguroso solo para determinar el orden de disposición de los estados conformacionales en términos de valores de energía en un rango estrecho de opciones seleccionadas. Sin embargo, todas las sustituciones no relacionadas con los residuos de glicina y prolina no conducen a la exclusión a priori de ninguna forma y forma del oqueleto peptídico. La influencia de tales sustituciones en las posibilidades conformacionales depende no tanto de interacciones de corto alcance como de interacciones de mediano y largo alcance, es decir. de un sistema de contacto intramolecular muy complejo, determinado no por residuos individuales, sino por la secuencia completa. Dado que la situación es única en cada caso, todavía es posible identificar las consecuencias de las sustituciones incluso en relación con las formas y las formas solo mediante el cálculo. El siguiente objeto de consideración es un análogo del péptido β, en el que Ala 2 y Gly 8 se reemplazan por Vai 8. Se podría esperar que la inclusión de dos residuos con cadenas laterales voluminosas e inflexibles en la secuencia cambiara significativamente. la distribución de energía de la conformación del nonapéptido natural. Sin embargo, antes del cálculo, era difícil suponer que la conformación VIII, que tiene la energía más alta en la fila asignada para el péptido 8, se convertirá en la estructura global de la secuencia modificada. Resultó que ambos residuos de valina encajan bien solo en la estructura de los EE. UU., Sin cambiar su geometría y sin destruir el sistema de interacciones existente; la estabilidad de esta estructura en el análogo de Vai "aumenta en comparación con el péptido 8 en 8,0 kcal / mol.

La siguiente modificación de la secuencia del péptido & es la nota sobre Asp para Asn, la más insignificante en términos estéricos, pero muy significativa en términos electrónicos. Produce estructuras reales de un solo tipo de eefeefe para el péptido Asn 5 -S, entre los que predomina la conformación Pa. Como muestra el cálculo, en este caso, los cambios se refieren solo a dos interacciones entre sustancias con Rt, a saber, los contactos de Asn con Gin y con Trp. La ausencia de una carga negativa en el residuo en la quinta posición, que es central en la estructura de Pa, elimina la repulsión electrostática entre los residuos del primer par (aproximadamente +6,8 kcal / mol para el péptido β natural a +0,2 para el análogo Asn). Al mismo tiempo, sin embargo, desaparece la interacción polar estabilizadora entre los residuos del segundo par, que, sin embargo, para el péptido S en la conformación Pa es mucho menos eficaz (-3,0 kcal / mol).

Tyi analógico ^ -D- Ala2- Gly3- Phe4- Leu5- - Arg6

Las conformaciones de baja energía obtenidas por us [р-Ala 2] -LEK se dan en la tabla. 9, las características energéticas de la conformación más estable de cada forma de la cadena principal -LEK se muestran en la tabla. 10. Los resultados del cálculo mostraron que, en la secuencia LEC, el reemplazo de Gly fc por D-Alar conduce a una fuerte diferenciación energética de la conformación, formas de la cadena principal y formas. De los 16 tipos posibles de estructuras, solo tres conformaciones, a saber, ffff, fffe y efff, resultaron ser de baja energía (Tabla 9). A diferencia de la molécula LEK, las conformaciones de forma effe de su análogo son de alta energía. Sus energías relativas aumentaron en un promedio de 3,0 kcal / mol en comparación con las conformaciones de la misma forma de la molécula LEK. Aparentemente, esto se debe al hecho de que en las conformaciones de baja energía de la forma efff, el segundo residuo está en la forma B de la cadena principal, que es menos preferible para el estereoisómero D.

La estructura global del análogo LEK es En LP% L32 de la forma ffff en esta conformación, las interacciones dipéptido contribuyen –9.2 kcal / mol, tripéptido –1.7 kcal / mol, tetrapéptido-nne –3.3 kcal / mol y pentapéptido –10.1 kcal / mol. es el último componente que hace que esta conformación sea la más beneficiosa. La energía de la conformación B2PHB2B32 de la forma fffe es solo 0.1 kcal / mol más alta que la energía de la conformación global. Aquí, la interacción penta-péptido entre los residuos Tyr y Leu es más débil, y las interacciones tri- y tetrapéptido son más fuertes. La mayor contribución a la estabilización de esta conformación se realiza mediante interacciones de dispersión (-20,7 kcal / mol). cuya energía es igual a 3,0 kcal / mol. Con base en los resultados del cálculo, se puede suponer que, en condiciones fisiológicas, el análogo de D-Ala-LEK no realizará todas las funciones inherentes a la molécula LEK natural. La función de la molécula es impracticable, para cuya implementación se requiere una estructura LEK de tipo effe. Entonces, "los resultados del análisis conformacional del análogo de Leitzsch-encefalina permiten hacer las siguientes suposiciones: en primer lugar, este análogo no podrá realizar todas las funciones de la LEC, sino solo aquellas en las que su estructura espacial debería ser del tipo ffff, fffe y parcialmente efff, y en segundo lugar, debido al reemplazo? 2 del residuo de aminoácido Gly sobre D-Ala, la molécula análoga adquiere mayor resistencia a la acción de las enzimas de escisión, lo que ralentiza la hidrólisis enzimática de este análogo en el organismo y, por tanto, prolonga su acción.

La estructura espacial de este análogo de la molécula LEK se estudió sobre la base de las conformaciones óptimas de sus otros dos análogos - y -LEK, considerados anteriormente. Las conformaciones de baja energía resultantes del análogo -LEK se muestran en la tabla. II, y las características energéticas de las conformaciones más estables de cada forma de la cadena principal - en la tabla. 12.

La energía relativa de 28 conformaciones de este análogo está por debajo de 5,0 kcal / mol. Todos pertenecen a siete diferentes formas cadena principal, cinco formas. Las versiones de baja energía del análogo -LEK, tomadas como base para el cálculo, resultaron prometedoras y se conservaron para el análogo p-Ala2, Arg 6]. Las formas de baja energía de la cadena principal del análogo de β-LEK obtenidas como resultado de su análisis conformacional se muestran en la Fig.8.

La energía relativa de la conformación B2PRR2B21B5522 de la forma ffffe es 0,9 kcal / mol mol. Como puede ver, las dos primeras interacciones en esta conformación son más débiles que en la global, y la interacción hexapéptido es muy pequeña,

Para la conformación% PEB3B32% 22 de forma fffee, la energía relativa es 3.2 kcal / mol, ¡tengo un efecto estabilizador en esta conformación! principalmente interacciones dipéptidos y pentapéptidos. Son iguales a -8,4 y -9,3 kcal / mol, respectivamente. En general, las interacciones sin valencia tienen un fuerte efecto estabilizador, del orden de -29,0 kcal / mol,

P, oh, se puede suponer que la molécula -LEK puede retener solo algunas de las funciones biológicas de la hormona natural. Pero es probable que su acción en el cuerpo sea prolongada, Analogue Tug - D-Ala 2-Gly 3-Phe 4-A1a 5-Arg 6.

Dado que la estructura espacial de este análogo se investigó sobre la base de los resultados del cálculo de la molécula anterior [n-A1a 2t Arg 6] -LEK, para esta molécula solo se calcularon las conformaciones de las cinco mejores formas del esqueleto peptídico, a saber: fffef, ffffe, effff, efffe y fffee Las conformaciones preferidas encontradas se muestran en la tabla. 13, y las características energéticas de las conformaciones más estables de cada forma considerada de la cadena principal se dan en la tabla. catorce

Fragmentos de Phe 4- Arg7 y Arg 6- Arg9

Destacado por primera vez por Goldstein et al. [I27I del extracto de la glándula pituitaria de un tridecapéptido N-terminal de dinorfina de cerdo tiene la actividad biológica de todo el péptido, la secuencia de dinorfina (I-III) incluye leucina-encefalina. La secuencia de aminoácidos de la dinorfina se determinó combinando el método automático de Edman y la hidrólisis con carboxipeptidasas A e Y \ l28j. Se supone que la dinorfina es un precursor de dos péptidos IA (fragmento N-terminal de 17 miembros) e IB (fragmento C-terminal de 13 miembros), que se forman como resultado de la hidrólisis enzimática del enlace peptídico Lyz-Arg 19. .

La dinorfina se diferencia de otros péptidos opiáceos en que interactúa con los receptores opiáceos de la preparación ileal. conejillo de indias 50 veces más fuerte que la p-endorfina, 200 veces más fuerte que la morfina y 700 veces más fuerte que la LEK. La dinorfina puede desempeñar un papel en la regulación de las respuestas a los cambios en el metabolismo del agua y la sal, así como participar en los procesos asociados con el parto y la alimentación. La actividad biológica de la dinorfina era resistente a la destrucción por el bromuro de cianógeno.

La dinorfina tiene un efecto peculiar sobre la analgesia inducida en ratones por opioides como morfina, p-endorfina (EMB) y análogos de leucina-ancefalina. Debilita el efecto analítico de la morfina, potencia el efecto analgésico de grandes dosis de RER, sin debilitar el efecto de dosis bajas de RER; la dinorfina (I-13) no induce analgesia. Se cree que la dinorfina tiene un efecto modulador sobre el efecto analítico de la morfina, el RER y algunos otros opioides endógenos ".

La dinorfina también afecta el comportamiento de los ratones, aumentando la sensación de hambre cuando se administra de forma centralizada en el cerebro, sin embargo, estos efectos no son eliminados por la nalakona # La acción de la dinorfina (I-I3) está completamente bloqueada por la nalakona, pero 13 veces más requerido para suprimir la actividad de la dinorfina (I-I3) su concentración más alta que para suprimir la acción de LEK o normorfina. Las membranas cerebrales de ratones de alta pureza degradan rápidamente la dinorfina (I-I3), lo que indica la presencia de la proteasa correspondiente en las membranas cerebrales ".

Kazarossian y sotr. Se obtuvo una cantidad específica altamente sensible de antisuero (Ac) al conjugado del fragmento biológicamente activo I-I3 de dinorfina La preparación Ac no reacciona con LEK, que es parte de la estructura de la dinorfina (I-I3). El estudio de la reacción cruzada de Ac con fragmentos truncados de dinorfina (I-I3) mostró que el residuo C-terminal de lisina-13 y el grupo amino libre Tg no son esenciales para la inmunorreactividad de dinorfina (I-I3). Al mismo tiempo, el acortamiento sucesivo de dinorfina (I-I3) desde el extremo C-terminal, a partir del duodécimo residuo, conduce a una disminución gradual de la inmunorreactividad, que se vuelve extremadamente baja después de la eliminación del noveno residuo y está prácticamente ausente. en dinorfina (1-5). leucina-encefalina En el mismo trabajo, se demostró que la sustitución de β-Ala2 por Gly en dinorfina (I-I3) conduce a una disminución de la inmunorreactividad.

Chavkin y Goldstein [іЗЗ] estudiaron varias regiones de la molécula de dinorfina (I-ІЗ) en su interacción con los receptores del plexo nervioso de los músculos del conejillo de indias. La eliminación de aminoácidos del extremo C de la dinorfina (I-I3) mostró que la lisina-13, la lisina-H y la arginina-7, aparentemente, son necesarias para mantener un alto nivel de interacción del péptido con los receptores. La eliminación de la tirosina N-terminal condujo a la pérdida de la actividad biológica del péptido. Wester et al. Inyectaron a ratones simultáneamente durante 6 días con -LEC (I) como agonista de los receptores delta-opiáceos (-0P) y sufentanilo ( P) como agonista (I-I3), -LEK, LEK, sufentanil, etc. en la preparación de conductos deferentes a concentraciones 140 - 2500 veces mayores para ratones tolerantes I + II que para ratones control, obtuvimos que la actividad de dinorfina (I-I3) Sobre esta base, los autores sugieren que existen receptores de opiáceos específicos para la dinorfina (I-I3) y que funcionan independientemente de f-- y oOP. Por lo tanto, la dinorfina (I-I3) y LEK interactúan con diferentes poblaciones de receptores de opiáceos ...

La estructura de la dinorfina (I-13) en el agua y otras sustancias se estudió por métodos espectroscópicos. Los espectros de CD de soluciones acuosas de dinorfina indican su desorden y estructura muy lábil. Aparentemente, está relacionado con el hecho de que la dinorfina (I-I3 ) La molécula en condiciones fisiológicas no es una bobina estadísticamente fluctuante, pero tiene un conjunto bastante definido de conformaciones isoenergéticas. diferentes tipos Dado el gran número de funciones que realiza la dinorfina, se puede esperar que este conjunto sea muy representativo. Para estudiar la organización estructural y funcional de un oligopéptido a nivel atómico-molecular, es necesario conocer el conjunto completo de estados conformacionales de baja energía y fisiológicamente "activos" de la molécula. La solución a este problema la obtuvimos nosotros para la dinorfina tridecapéptido N-terminal y varios de sus análogos mediante el método de análisis conformacional teórico en medios polares y no polares.

Durante siglos, los opiáceos, en particular la morfina, se han utilizado como analgésicos. En 1680, Thomas Sydenham escribió: "Entre todas las medicinas que el Todopoderoso otorgó al hombre para aliviar su sufrimiento, no hay nada más universal y más eficaz que el opio". Pero, ¿por qué los cerebros de los vertebrados contienen receptores de alcaloides de las semillas de amapola? Los neurofarmacólogos han sugerido que los receptores de opiáceos no están destinados a interactuar con los alcaloides de las plantas, sino a percibir reguladores endógenos de la sensación de dolor. Según este punto de vista, la morfina tiene un efecto farmacológico solo porque imita sustancias que existen en el cuerpo del animal. Esta cuestión se resolvió finalmente en 1975, cuando John Hughes aisló dos péptidos con actividad similar a los opiáceos del cerebro del cerdo. Estos pentapéptidos similares, llamados metionina-encefalina y leucina-encefalina, están presentes en un número grande en algunas terminaciones nerviosas. Parecen estar involucrados en la integración de información sensorial relacionada con el dolor.

Un año después, Roger Guillemin aisló péptidos más largos (endorfinas) del lóbulo intermedio de la glándula pituitaria. Las endorfinas tienen casi la misma capacidad para aliviar la sensación de dolor que la morfina (a la misma concentración). La introducción de endorfinas en los ventrículos del cerebro de animales de laboratorio ha

Arroz. 35.16. Secuencias de aminoácidos de metionina-encefalina (A), leucina-encefalina (B) y P - endorfina (C). La secuencia de tetrapéptidos común a ellos se muestra en azul.

acción notable. Por lo tanto, la P-endorfina induce una analgesia profunda de todo el cuerpo durante varias horas y durante este período la temperatura corporal disminuye. Además, los animales se vuelven estúpidos y yacen desparramados. Pasadas unas horas, la acción de las endorfinas desaparece y los animales vuelven a comportarse con normalidad. También resultó hecho asombroso que la acción de las endorfinas desaparece unos segundos después de la administración de naloxona (fig. 35.17), un conocido antagonista de la morfina. Según las respuestas conductuales inducidas por las endorfinas, estos péptidos normalmente participan en la regulación de las respuestas emocionales. Muchos de los métodos necesarios para probar esta hipótesis ya se han desarrollado. Entonces, para determinar cantidades extremadamente pequeñas de péptidos, por ejemplo, endorfinas, se usa un radioinmunoensayo, que combina la sensibilidad de los métodos de radioisótopos con la especificidad de la respuesta inmune. Aquí nos enfrentamos al amanecer de un campo nuevo y prometedor de la neurociencia y la neuropsiquiatría.

Acetilcolina se secreta desde las terminales de las motoneuronas somáticas (sinapsis neuromusculares), fibras preganglionares, fibras colinérgicas posganglionares (parasimpáticas) del sistema nervioso autónomo y ramificaciones de los axones de muchas neuronas del SNC (ganglios basales, corteza motora). Se sintetiza a partir de colina y acetil-CoA utilizando colina acetiltransferasa, interactúa con varios tipos de receptores colinérgicos. La interacción a corto plazo del ligando con el receptor es detenida por la acetilcolinesterasa, que hidroliza la acetilcolina en colina y acetato.

Toxina botulínica Clostridium botulínico inhibe la secreción de acetilcolina.

Compuestos organofosforados(FOS) inhiben la acetilcolinesterasa, lo que conduce a un aumento en la cantidad de acetilcolina en la hendidura sináptica. En caso de intoxicación por FOS, la pralidoxima promueve la separación de FOS de la enzima, mientras que la atropina protege a los receptores colinérgicos de interactuar con una cantidad excesiva de un neurotransmisor.

Toadstool Toadstool Amanita faloides no solo inhiben la actividad de la acetilcolinesterasa, sino que también bloquean los receptores colinérgicos.

Dopamina

Dopamina- un neurotransmisor en las terminaciones de algunos axones de los nervios periféricos y muchas neuronas del sistema nervioso central (sustancia negra, mesencéfalo, hipotálamo). Después de la secreción y la interacción con los receptores, la dopamina es capturada activamente por el terminal presináptico, donde es escindida por la monoamino oxidasa. La dopamina se metaboliza para formar una serie de sustancias, incl. ácido homovanílico.

Esquizofrenia. En esta enfermedad, hay un aumento en el número de receptores D 2 -dopamina. Los antipsicóticos reducen la actividad del sistema dopaminérgico a niveles normales.

Corea hereditaria- disfunción de las neuronas de la corteza y el cuerpo estriado - también se acompaña de una mayor reactividad del sistema dopaminérgico.

enfermedad de Parkinson- Disminución patológica en el número de neuronas en la sustancia negra y otras áreas del cerebro con una disminución en el nivel de dopamina y metionina-encefalina, el predominio de los efectos del sistema colinérgico. Solicitud L-DOPA aumenta el nivel de dopamina, la amantadina estimula la secreción de dopamina, la bromocriptina activa los receptores de dopamina. Los fármacos anticolinérgicos reducen la actividad del sistema colinérgico en el cerebro.

Norepinefrina

Norepinefrina se secreta a partir de la mayoría de las fibras simpáticas posganglionares y es un neurotransmisor entre muchas neuronas del sistema nervioso central (p. ej., hipotálamo, mancha azulada). Formado a partir de dopamina por hidrólisis con dopamina. β-hidroxilasa. La norepinefrina se almacena en vesículas sinápticas, luego de su liberación interactúa con los receptores adrenérgicos, la reacción se detiene como resultado de la captura de norepinefrina por la parte presináptica. El nivel de noradrenalina está determinado por la actividad de la tirosina hidroxilasa y la monoamino oxidasa. Monoamino oxidasa y catecol O-metiltransferasa convierte la noradrenalina en metabolitos inactivos (normetanefrina, 3-metoxi-4-hidroxi-feniletilenglicol, ácido 3-metoxi-4-hidroximandélico).

Norepinefrina- un potente vasoconstrictor, el efecto se produce cuando el neurotransmisor interactúa con la MMC de la pared de los vasos sanguíneos.

Serotonina

Serotonina(5-hidroxitriptamina) es un neurotransmisor de muchas neuronas centrales (p. Ej., Núcleos de sutura, neuronas del sistema de activación reticular ascendente). El precursor es triptófano, hidroxilado por triptófano hidroxilasa a 5-hidroxitriptófano, seguido de descarboxilación con descarboxilasa. L-aminoácidos. Es escindido por la monoamino oxidasa para formar ácido 5-hidroxiindolacético.

Depresión caracterizado por una disminución en el número de dos neurotransmisores (norepinefrina y serotonina) y un aumento en la expresión de sus receptores. Los antidepresivos disminuyen la cantidad de estos receptores.

Síndrome maníaco. En esta condición, el nivel de norepinefrina aumenta en el contexto de una disminución en la cantidad de serotonina y receptores adrenérgicos. El litio reduce la secreción de norepinefrina, la formación de segundos mensajeros y aumenta la expresión de receptores adrenérgicos.

Ácido gamma-aminobutírico

GRAMOamma-aácido minobutírico(Ácido Β-aminobutírico) es un neurotransmisor inhibidor en el sistema nervioso central (ganglios basales, cerebelo). Se forma a partir del ácido glutámico bajo la acción de la descarboxilasa del ácido glutámico, es capturado del espacio extracelular por la parte presináptica y se degrada bajo la influencia de la transaminasa GABA.

Epilepsia- Los estallidos repentinos y sincrónicos de actividad de grupos de neuronas en diferentes áreas del cerebro están asociados con una disminución de la acción inhibitoria. ? -ácido aminobutírico... La fenitoína estabiliza el plasmolema de las neuronas y reduce la secreción excesiva del neurotransmisor, el fenobarbital aumenta la unión de GABA a los receptores, el ácido valproico aumenta el contenido del neurotransmisor.

Estado de alarma- una reacción psicótica asociada con una disminución del efecto inhibidor de GABA. Las benzodiazepinas estimulan la interacción del neurotransmisor con el receptor y apoyan el efecto inhibidor. ácido g-aminobutírico.

Endorfina beta

Endorfina beta(? -Endorfina) es un neurotransmisor de naturaleza polipeptídica de muchas neuronas del sistema nervioso central (hipotálamo, amígdala cerebelosa, tálamo, mancha azulada). La proopiomelanocortina se transporta a lo largo de los axones y es escindida por las peptidasas en fragmentos, uno de los cuales es ? -endorfina... El neurotransmisor se secreta en la sinapsis, interactúa con receptores en la membrana postsináptica y luego es hidrolizado por peptidasas.

Sustancia P

Sustancia P- un neurotransmisor de naturaleza peptídica en las neuronas del sistema nervioso central y periférico (ganglios basales, hipotálamo, ganglios espinales). La transmisión de los estímulos de dolor se realiza con la ayuda de la sustancia P y los péptidos opioides.

Sustancia P(del inglés dolor, dolor): un neuropéptido de la familia de las taquiquininas, producido tanto por neuronas como por células no nerviosas y que funciona como un neurotransmisor (ganglios basales, hipotálamo, médula espinal, donde la sustancia P transfiere la excitación del proceso central de un neurona sensible a una neurona del tracto espinotalámico; a través de receptores opioides, la encefalina de la neurona intercalar inhibe la secreción de sustancia P de la neurona sensorial y la conducción de señales de dolor). La sustancia P también mejora la permeabilidad de las paredes vasculares de la piel, realiza vasodilatación o vasoconstricción del SMC de las arteriolas cerebrales, estimula la secreción de las glándulas salivales y la contracción del SMC de las vías respiratorias y el tracto gastrointestinal. La sustancia P también funciona como mediador inflamatorio.

Metionina-encefalina y leucina-encefalina

Metionina-encefalina y leucina-encefalina- pequeños péptidos (5 residuos de aminoácidos) presentes en muchas neuronas del sistema nervioso central (pálido, tálamo, núcleo caudado, sustancia gris central). Al igual que las endorfinas, se forman a partir de proopiomelanocortina. Después de la secreción, interactúan con los receptores peptidérgicos (opioides).

Dinorfinas

Este grupo de neurotransmisores consta de 7 péptidos de secuencia de aminoácidos similar que están presentes en neuronas de las mismas regiones anatómicas que las neuronas encefalinérgicas. Formado a partir de prodinorfina, inactivada por hidrólisis.

Ácidos glicina, glutámico y aspártico

Estos aminoácidos en algunas sinapsis son neurotransmisores (glicina en las interneuronas de la médula espinal, ácido glutámico en las neuronas del cerebelo y la médula espinal, ácido aspártico en las neuronas de la corteza). Los ácidos glutámico y aspártico inducen respuestas excitadoras, mientras que la glicina induce respuestas inhibitorias.

Orlov R.S., Nozdrachev A.D. Fisiología normal. - M.: GEOTAR-Media, 2009, 688 p. Capítulo6. Sinapsis. - Neurotransmisores. S. 87-88 +CD ROM.

Parkinson James (Parkinson James), cirujano inglés (1755-1824); en 1817 publicó un libro sobre parálisis por temblores.

Dopa(dioxifenilalanina). Este aminoácido está aislado de Vicia faba L, es activo y se utiliza como agente antiparkinsoniano, su L-forma - levodopa ( L-DOPA, levodopa, 3-hidroxi- L-tirosina, L-dihidroxifenilalanina). DOPA es una descarboxilasa (gen DDC, 107930, 7p11, EC 4.1.1.28) cataliza la descarboxilación L? DOPA; la enzima participa en la síntesis de dopamina, así como de serotonina (del 5 \ beta hidroxitriptófano).

PÉPTIDOS OPIOIDES, un grupo de naturales y sintéticos. péptidos similares a los opiáceos (morfina, codeína, etc.) en su capacidad para unirse a los receptores opiáceos del cuerpo (estructuras del sistema nervioso, en relación con los cuales los opiáceos son ligandos exógenos). Los péptidos opioides naturales (ligandos endógenos de receptores opiáceos) se aislaron por primera vez en 1975 del cerebro de los mamíferos. Estas fueron las llamadas encefalinas - leucina-encefalina H 2 N-Tug-Gly-Gly-Phe-Leu-COOH (peso molecular 556; letras para designaciones ver Art. Aminoácidos) y metionina-encefalina H 2 N-Tyr - Gly-Gly-Phe-Met-COOH (peso molecular 574), que son pentapentidas que difieren solo en el residuo de aminoácido C-terminal. La secuencia de aminoácidos de la metionina-encefalina es idéntica al fragmento 61-65 de la β-lipotropina.

A partir de extractos de tejidos de la glándula pituitaria e hipotálamo de mamíferos, también se aislaron otros PÉPTIDOS OPIOIDES del ítem, que recibieron el nombre de grupo endorfinas. Todos ellos suelen contener un residuo de encefalina en la región N-terminal de la molécula. Distinguir entre -endorfina (fórmula I), - endorfina (su molécula es idéntica al fragmento 1-16 (3-endorfina), en el extremo C-terminal con Phe-Lys) y -endorfinas son idénticas, respectivamente, al 61-76 , 61-91, 61-77 y 61-79-fragmentos de lipotropina. -Neo-endorfina (se diferencia del anterior por la ausencia de un residuo de lisina en el C-terminal), dinorfina A (III), dinorfina B (IV ), dinorfina-32 (consta de residuos de dinorfina A y dinorfina B unidos por el dipéptido Lys-Arg, respectivamente en los extremos C y N), dermorfina (V), quiotorfina (H 2 N-Tug-Arg -COOH) , casomorfina-5 (H 2 N-Tug -Pro-Phe-Pro -Gly-COOH), casomorfina- 7 (se diferencia del anterior por la presencia de dos residuos de aminoácidos adicionales Pro-Ile y algunos otros péptidos en la C -término.

Todos los PÉPTIDOS OPIOIDES endógenos se sintetizan en el organismo en forma de grandes proteínas precursoras, de las que se liberan como resultado de la proteólisis. Se conocen tres proteínas precursoras diferentes de los PÉPTIDOS OPIOIDES: proencefalina, proopiomelanocortina y prodinorfina. Espacios. la estructura de las encefalinas y la morfina es similar. Las encefalinas y endorfinas tienen un efecto analgésico (cuando se inyectan directamente en el cerebro), reducen la actividad motora. actividad tracto gastrointestinal, afectan el estado emocional. El efecto de los PÉPTIDOS OPIOIDES del artículo desaparece a los pocos segundos de la administración de naloxona (VI), un antagonista de la morfina.

Simultáneamente con la implementación de la síntesis química completa de los PÉPTIDOS OPIOIDES naturales del artículo, se están estudiando intensamente sus diversos sintéticos. análogos. Atención especial pagado a la síntesis de análogos de PÉPTIDOS OPIOIDES p., que tiene un aumento. resistente a la acción proteolítica. enzimas. Algo sintético los análogos de los PÉPTIDOS OPIOIDES n. exhiben actividad similar a la morfina en la periferia. administrado.

Literatura: Endorphins, ed. E. Costa, M. Trabucchi, trad. del inglés., M., 1981; Jakubke H.-D., Eshkayt H., Aminoácidos, péptidos, proteínas, trans. de él., M., 1985, p. 289-95. Yu. P. Shvachkin.

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